细胞亚群功能失衡。噻托溴铵较溴化异丙托品改善肺功能疗效好。 【关键词】 哮喘 噻托溴铵 溴化异丙托品 β受体激动剂 IL-4；IL-12
哮喘治疗中，β受体变化起很重要的作用，应用选择性和非选择性M胆碱能受体阻断剂对β受体有无影响未见报道，对气道炎性介质的影响很少报道。本研究在轻度哮喘病人中应用选择性和非选择性M胆碱能受体阻断剂、β2受体激动剂治疗哮喘，用放射性配基结合分析法测定外周血淋巴细胞受体的变化，测定血清白介素4、白介素12含量，测定用药前后的肺功能变化，为临床用药治疗哮喘提供理论依据。 1 对象和方法
1.1 检测对象 健康志愿者10人，哮喘患者30例，男女不限，年龄19～60岁，接受观察时30例患者均处于哮喘轻度发作期，支气管哮喘的诊断和病情评价标准根据中华呼吸病学会哮喘诊治指南。随机分为4组：（1）噻托溴铵治疗60d组10人;(2)溴化异丙托品治疗60d组10人;(3)沙丁胺醇组60d 10人;(4)对照组10人(健康志愿者)。
1.2 给药方法 患者给药方法：噻托溴铵治疗组：噻托溴铵18μg吸入，每天1次。溴化异丙托品治疗组：定量雾化器吸入40μg,4次/d。沙丁胺醇治疗组：定量雾化吸入400μg,4次/d。
1.3 标本留取和测定 对哮喘患者，分别于治疗前、治疗后60d静脉取血。运用放射配体结合法测定人外周血淋巴细胞β受体密度。取静脉血6ml，肝素抗凝、用淋巴细胞分离液分离淋巴细胞，在-70℃保存。取出标本（以下各步骤操作均在冰浴进行）打成匀浆，加2ml配制液待测。测定管中加入100μl配制液，非特异性结合管中加入0.1g/L心得安100μl，各管中加入放射性配基（25ICYP）约50万脉冲(min-1)0.1ml及膜碎片标本200μl，放在37℃水温箱摇床内水浴30min，用γ记数仪测脉冲值，蛋白量用微量Lowry法测定，最后用下式算出每克蛋白的受体pmol数：受体密度=(测定管脉冲值-非特异性结合管脉冲值)/（测量效率×配基比活度×标本蛋白）。其中测量效率（75%）和配基比活度0.6均为常数。白介素4(IL-4)的测定用EASIA法,白介素12(IL-12)测定由本院核医学科完成。
1.4 肺功能测定 哮喘患者，分别于治疗前、治疗后60d测定肺功能，记录第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FRC)、峰流速(PEF)。 1.5 统计学处理 各组间受体含量差异及IL-4、IL-12含量差异显著性检验用方差分析。用配对t检验检测治疗前后β受体含量及IL-4、IL-12含量差异。资料的整理及统计分析由SPSS软件处理。P＜0.05，P＜0.01为差异有显著性。 2 结果
2.1 健康对照组外周血淋巴细胞β受体密度比哮喘各组显著升高(P<0.01)。沙丁胺醇组治疗后β受体密度较治疗前下降显著(P<0.01)。噻托溴铵组和溴化异丙托品组治疗前后β受体密度变化不显著。具体结果见表1。
表1 各组治疗前后外周血淋巴细胞β受体密度比较（略） 注：*对照组与其他组比较，P<0.01;#与治疗前比较，P<0.01。
2.2 健康对照组血清IL-4比哮喘各组显著低(P<0.01)，血清IL-12比哮喘各组显著高(P<0.01)。哮喘各组治疗后IL-4均比治疗前显著降低(P<0.01)，沙丁胺醇组IL-4降低值较其他组更明显，差异显著。哮喘各组治疗后IL-12均比治疗前显著升高(P<0.01)，各组治疗后IL-12增加值间差异不显著。具体结果见表2。
表2 各组治疗前后血清IL-4和IL-12含量比较（略）
注：*IL-4含量与治疗前比较，P<0.01;#IL-12含量与治疗前比较，P<0.01;$对照组与其他组比较，P<0.01;&与其他两治疗组比较，P<0.01。
2.3 健康对照组FEV1、PEF比哮喘各组显著高(P<0.01)。哮喘各组治疗后FEV1、PEF均比治疗前显著升高(P<0.01)，溴化异丙托品组FEV1、PEF增加值较其他组低，差异显著。
具体结果见表3。
表3 各组治疗前后肺功能变化比较（略） 注：*FEV1与治疗前比较，P<0.01;# PEF与治疗前比较，P<0.01;$对照组与其他组比较，P<0.01;&与其他两治疗组比较，P<0.01。 3 讨论
β受体下降会导致哮喘病情加重，降低β受体激动剂的疗效［1～3］。研究表明，外周血淋巴细胞β受体密度与肺组织β受体密度呈正相关，因此前者可视为后者的间接指标［4］。本研究结果表明,哮喘患者β受体含量明显低于健康对照者,与国内外报道一致。 对应用β受体阻断药后诱发的支气管痉挛，溴化异丙托品可收到平喘疗效。而应用胆碱能激动剂后的支气管痉挛β激动剂效果差［5］，其中原因未明，可能与β受体和M受体间相互作用有关。溴化异丙托品与β受体激动剂联合应用起协同作用，可增强疗效［6］，这是否与β受体上调有关既往文献无报道。本研究中，应用溴化异丙托品后β受体密度无显著变化。这表明溴化异丙托品治疗哮喘与β受体无关，并不能上调β受体。
M胆碱能受体在人气道至少可分为3亚型即M1受体、M2受体及M3受体。其中M2受体位于胆碱能神经末梢突触前膜，此受体兴奋可以抑制乙酰胆碱(ACh)的释放，减低ACh与M3受体结合所致的平滑肌收缩，起反馈保护作用［7］。因此M2受体功能低下势必引起胆碱能神经功能亢进。溴化异丙托品为非选择性的抗胆碱能药，在阻断M1、M3受体的同时也阻断M2受体，而拮抗M2受体意味着有更的乙酰胆碱释放出来。因此，选择性的M1、M3受体拮抗剂效果较好。噻托溴铵是近年来出现的选择性M3受体阻滞剂。与溴化异丙托品相比，噻托溴铵治疗哮喘是否疗效更好尚无报道。选择性M3胆碱能受体阻滞剂能否阻止β受体下调以及恢复下调的β受体数目，既往未见报道。本研究结果显示，应用噻托溴铵后β受体密度无显著变化。这表明噻托溴铵治疗哮喘与β受体无关。噻托溴铵治疗后FEV1、PEF增加值较溴化异丙托品组高，差异显著，显示出噻托溴铵疗效较好。
本实验结果显示，哮喘患者血浆中IL-4升高，IL-l2降低，表明哮喘中存在Th亚群功能失衡，Th2细胞功能亢进。噻托溴铵、溴化异丙托品、沙丁胺醇治疗后血清IL-4和IL-12有显著变化，表明M受体阻断后对体内炎性介质释放有影响，有气道抗炎作用，能纠正Th1/Th2功能失衡，但其具体的机制尚不明。与噻托溴铵、溴化异丙托品相比，沙丁胺醇组血清IL-4降低作用更显著，表明β受体激动剂的抗炎作用较M胆碱能受体阻断剂强。尽管长期应用β受体激动剂会导致β受体下调，但这并不影响其抗炎作用。 综上所述，长期应用β受体激动剂会导致β受体下调，长期应用噻托溴铵和溴化异丙托品对β受体无影响。与溴化异丙托品相比，噻托溴铵改善肺功能疗效较好，与β受体激动剂疗效相当。选择性和非选择性M胆碱能受体阻断剂、β受体激动剂都能抑制Th2类细胞因子的过度分泌，调节Th细胞亚群功能失衡，β受体激动剂的抗炎作用较强。 【参考文献】
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［6］ Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma［J］. Am J Med, 1999,107(4):363～370.
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作者单位：深圳市第二人民医院呼吸内科，广东 深圳 518035
受体激动剂治疗哮喘的风险与效益：β受体基因多态性的影响 来源：中国医学论坛报 时间：5/21/2010 9:50:29 AM 字体：大 小
5月21日消息 - 2010年4月24-25日，第五届北京协和呼吸病学峰会暨首届美国胸科医师学会（ACCP）呼吸与危重症最新进展临床峰会在京召开。与往届不同的是，本届大会首次与ACCP联合举办，邀请到包括4位ACCP前任主席在内的多位国外专家到会，他们与中国专家及1000多名参会代表共同交流。中国医学论坛报特邀北京协和医院柳涛医师、蔡柏蔷教授将部分精彩报告整理成文，与读者共享。
吸入β2受体激动剂是最常见的哮喘治疗药物，可迅速缓解症状，但规律应用的安全性存在较大争议。美国加州大学旧金山分校的斯蒂芬·拉扎勒斯（Stephen Lazarus）教授重点论述了β2受体激动剂的安全性以及β2受体基因多态性对药物安全性的影响。 β受体激动剂治疗哮喘的是是非非
上世纪60年代，英国学者研究提示，哮喘患者死亡率增高与β2受体激动剂异丙肾上腺素应用较多有关。之后，新西兰学者对70~80年代资料研究后提出，β2受体激动剂非诺特罗引起哮喘患者死亡率增高，且规律用药相比间断用药并未见更好疗效。上世纪90年代，加拿大学者也研究证实，β2受体激动剂应用剂量与死亡率相关。
今年2月，美国食品与药物管理局（FDA）对于规律应用长效β2受体激动剂沙美特罗和福莫特罗提出了安全性警示。
β2受体基因多态性对药物安全性的影响
目前，对于β2受体基因多态性有了更多了解，共发现16～17个变异存在，最常见的是受体编码区氨基末端16位的精氨酸代替甘氨酸。在美国白种人中，精氨酸纯合子约占16%，在非洲裔黑人中，约占20%。
多项回顾性和前瞻性研究证明，对于哮喘患者，规律应用短效β2受体激动剂而不合并应用吸入糖皮质激素，其肺功能下降与β2受体16位精氨酸纯合子相关。
一项探讨长期应用沙美特罗治疗哮喘的研究（SMART试验）得到了非常不利的结果，导致在中期分析时就停止了研究。虽然在白种人中，用药组与安慰剂组死亡率无差异，但在美国非洲裔黑人中，死亡率明显增高。对于福莫特罗，研究证实，也存在同样的问题。 支持LABA+ICS的相关研究证据
一项前瞻性研究证实，β2受体16位精氨酸纯合子与甘氨酸纯合子哮喘患者表现出不同的气道反应性，但是联合应用沙美特罗和吸入糖皮质激素（ICS）对于两组患者均有改善肺功能的作用，且疗效相当。一些回顾性研究也支持哮喘患者采用长效β2受体激动剂（LABA）联合ICS，不论其受体基因多态性如何。 ■ 链接 2010年2月，美国FDA提出LABA安全警示：应限制LABA单独应用,如果没有与ICS或其他哮喘控制药物联合应用，则不能应用LABA；只有在哮喘患者应用其他药物不能控制病情的情况下，才能长期应用LABA；一旦哮喘症状被控制，应尽快停止应用LABA；对于儿童和青少年，尽量采用LABA+ICS合剂，避免LABA单药治疗。
●对于糖尿病患者、运动员或过度吸烟者而言，临床以使用心脏选择性高的β1受体阻滞剂为宜。
分析 目前认为，无论是否对β1受体具有选择性，在等效情况下，所有β受体阻滞剂的降压效应均相似。然而，非选择性β受体阻滞剂（β1、β2受体阻滞剂）阻断了可舒张血管的β2受体，使α受体的血管收缩作用缺少抗衡，在循环肾上腺素作用下，可能使舒张压升高。在吸烟或精神紧张的情况下，循环肾上腺素水平升高，上述效应更为明显。 因此，初次应用非选择性β受体阻滞剂时，我们甚至可以在一些患者中观察到幅度不大的升压效应。
非选择性β1、β2受体阻滞剂 普萘洛尔
●存在体位性低血压的患者使用非选择性β受体阻滞剂可能有利。 分析 此类患者交感神经活力较低。
●非特异性β受体阻滞剂预防心律失常或再发心肌梗死可能优于选择性β受体阻滞剂。 分析 当患者情绪紧张或发生心肌梗死时，更多肾上腺素释放入血，使血钾水平降低，从而诱发快速室性心律失常，非特异性β受体阻滞剂具有拮杭肾上腺素的作用。 β1、β2和α受体多受体阻滞剂 拉贝洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛
●卡维地洛可使接受常规β受体阻滞剂治疗后血压未被控制的患者血压迅速下降。 分析 针对β受体被阻断后、α受体收缩血管的作用便失去抗衡这一缺点，对α、β受体都可产生阻断作用的拉贝洛尔被首先用于临床高血压治疗。卡维地洛是继拉贝洛尔之后上市的可阻断α和β受体的降压药物，高血压患者单次口服25～50 mg后，收缩压和舒张压均可降低，且作用持续10小时以上，患者心率略有减慢，但因血管舒张而并未使心输出量有较大改变。
●可预防心绞痛发作，改善运动缺血症状。
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