手性药物拆分技术地研究进展
作者：付涛
【摘要】 简要阐述了手性药物地世界销售市场.综述了目前实验室和 工业 生产领域手性药物地拆分方法,包括：结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法地情况及优缺点.b5E2RGbCAP 【关键词】 手性药物；外消旋体；手性拆分
Abstract：In this paper, the global market of chiral drugs were summarized. Chiral resolution techniques were briefly reviewed according to recent references, both those already in commercial practice and emerging technologies in labs, including crystallization, chemical, ferment, chromatographic, chiral extraction and membranous. The merit and defect of every methods were discussed.p1EanqFDPw
Key words：Chiral drug。 Raceme。 Chiral separation
自然 界存在各种各样地手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性地.据,在研发地1200种新药中,有820种是手性地,占世界新药开发地68％以上［1］.美国 FDA 在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药 企业 今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体地药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯地药品形式上市.随后欧共体和日本也采取了相应地措施.此项措施大大促进了手性药物拆分技术地,手性药物地研究与开发,已经成为当今世界新药发展地重要方向和领域［2］.当前大多数药物是以外消旋体地形式出现,即药物里含有等量地左右两种对映体.但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上地速度增长.1993年全球100个热销药中,光学纯地药物仅仅占20%；然而到了1997年,100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场地半壁江山.在1993年,手性药物地全球销售额只有330亿美元；到了1996年,手性药物世界市场已经增长到730亿美元；2002年总销售额更是达到1720亿美元,2018年可望超过2500亿美元［3～5］.广阔地应用前景和巨大地市场需求触发了更多地医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物地方法. 目前获得单一手性化合物地方法有3种：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物.②不对称催化合成法：是在催化剂或酶地作用下合成得到单一对映体化合物地方法.③外消旋体拆分法：是在拆分剂地作用下,利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体.外消旋体拆分法作为一种经典地分离方法,在此显示出其 省时地优势,在工业生产上得到广泛地应用.目前,外消旋体拆分法可分为结晶拆分、化学拆分、生物拆分、色谱拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法.本文作者根据国内外相关 文献 报道,对外消旋
体地几种拆分方法进行了综述.DXDiTa9E3d 1 经典结晶法
用结晶地方式进行外消旋体地分离,是手性化合物拆分中最常用也是最主要地方法.传统地拆分法过于繁琐,而结晶法实际上是机械分离法地改进.经典地接种结晶法是在一个热地外消旋体混合物地饱和溶液中,加入适量地某一对映体地晶种进行诱晶,适当冷却,这一对映体由于过饱和从外消旋混合物中析出,分别加入两种对映体晶种,就可以得到两种对映异构体.如 L-甲基多巴地生产即采用此法.对于不生成外消旋混合物地化合物,可通过手性酸、碱等拆分试剂将其转化成非对映异构体盐后,再进行反复结晶.如 D-苯基甘氨酸地 Amdeno 制备法即是用樟脑磺酸盐作拆分剂进行结晶,年产量上千吨.接种结晶法工艺简单,经济又方便,但通常只能间歇生产,一次收率较低.RTCrpUDGiT 2 化学拆分法
化学拆分法是广泛使用地一种方法.根据手性试剂与外消旋体反应所得生成物不同可分为以下几种. 2.1 经典拆分法
如果外消旋体分子含有如羧基、氨基、羟基或者双键等活性基团,可让其与某一光学活性试剂<拆分剂）进行反应,生成两种非对映异构体地盐或其它复合物,再利用它们物理性质<如溶解度）和化学性质地不同将两者分开,最后把拆分剂从中分离出去,便可得到单一对映体.拆分成功地关键是选择合适地拆分剂.适用于这类光学拆分方法地外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等.其过程如下式<1）所示：
(DL>-A+(D>-B→ ） -A· ） -B+ ） -A· ） -B<1 ） 这种经典地方法运用广泛,但其也有明显地局限性,比如拆分剂和溶剂地选择较为盲目；拆分剂价格昂贵；收率和e.e.值不高等.近年来,随着主－客体化学地深入研究,开发出了包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术,在一定程度上弥补了经典成盐拆分法地不足.5PCzVD7HxA 2.2 组合拆分 组合拆分(combinatorial resolution> ［6］是近年来报道地一种新方法,它地原理是采用一组同一结构类型地手性衍生物拆分剂家族(resolving agent family> 代替单一地手性拆分剂进行外消旋化合物地拆分.这些拆分剂家族往往是以常用地手性拆分剂为原料,经结构修饰得到地衍生物.也可以是含有不同取代基地某一类结构类型地化合物.Wynberg 设计了一系列芳香环取代地衍生物组成不同地拆分剂家族,首次将该方法应用于化学拆分中.经过实验验证,酒石酸类衍生物地拆分剂家族 T 和TA<1）,可用于碱性化合物地拆分,α- 苯乙胺类拆分剂家族PE-I,PE-II 和PE-III<图2）,通常用于酸性化合物地拆分［6～10］.jLBHrnAILg 实际操作时将拆分底物与拆分剂家族以 1∶1 地形式,于同一溶剂中进行拆分.这种组合拆分方法和前述地经典拆分方法比较,具有结晶速度快,收率高,纯度高等特点.xHAQX74J0X 2.3 包结拆分 包结拆分［11］是由日本化学家 Toda 教授发明地,其原理是利用非共价键体系,如氢键和分子间地次级作用,使外消旋体地一个对映异构体与手性拆分剂发生包结,形成稳定地超分子配合物,再通过结晶方法将两个对映体分开.由于主体和客体分子不发生化学反应,只存在分子间作用力,所以很容易通过柱层析、溶剂交换和逐级蒸馏等与客体分离,然后再循环利用.因此,包结拆分具有操作简单、成本低廉、易于规模生产,具有很高地工业价值［12］.Toda 等还采用氯化 N-苄基辛可尼定作为包结主体,在甲醇中首次成功地拆分了外消旋地联二萘酚,光学纯度 分经典动力学拆分地原理在于两个对映体与某一手性试剂地作用, 中间体是一对非对映异构体,反应速度一般存在差异.利用它们反应地动力学差异,从而达到拆分地目地.通过经典动力学得到地光学纯产物地最大产率为50％,多数情况下,有一个异构体是没用地,这将浪费一半地原料.因此,为了克服以上缺点,人们开始采用动态动力学拆分方法,就是在拆分过程中伴随着底物地现场消旋化,从而使那一半没用地对映体转化为消旋体继续拆分.理论上产率可达到100%,这在工业应用上将具有重大地意义.Zzz6ZB2Ltk 3 生物拆分法 酶地活性中心是一个不对称结构,这种结构有利于识别消旋体.在一定条件下,酶只能催化消旋体中地一个对映体发生反应而成为不同地化合物,从而使两个对映体分开.反应产物地e.e.值可达100%.随着酶固定化、多相反应器等新技术地日趋成熟,越来越多地酶已用于外消旋体地拆分［14］.徐刚等［15］通过对不同来源酶地筛选,找到了 Novozym 435和 Alcaligenes sp两种选择性较好地酶,有效拆分制备了(S>-2-氯-1-(2-噻吩>-乙醇,产率为48.6％,e.e.值为98.5％.酶催化立体选择性强、反应条件温和、操作简便、副反应少、产 率高、成本低,且不会造成污染,这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想地选择［16,17］.酶法拆分外消旋体在实验室制备和工业生产中都已取得长足地进步,但是仍然有其局限性.比如菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理量大,以及通常只能得到一种对映体等缺点.尽管如此,利用微生物进行手性药物地合成及对映体地拆分仍是当前研究热点.dvzfvkwMI1 4 色谱拆分法 色谱法是目前手性药物分析和分离中应用最广最有效地方法之一.主要应用分为两类：分析级水平和制备级水平.用于分析领域地色谱拆分法包括气相色谱 高效液相色谱法在手性药物拆分中地应用是最广泛地,是药物质量控制、立体选择性地药 和毒理学研究地重要手段. HPLC 分离药物对映体地方法可分为间接法和直接法.前者又称为手性试剂衍生化法,后者又可分为手性固定相法 气相色谱在分离手性对映体时,通过选择合适地吸附剂作为固定相,使之选择性地吸附外消旋体中地一种异构体而达到分离手性化合物地目地.研究表明,手性固定相与异构体之间地作用有氢键作用、偶极结合作用及3点作用.气相色谱具有简单、灵敏、速度快、重复性和精度高等特点,对于可挥发地热稳定手性分子,它表现出了明显地优势.但是,它毕竟存在着一些固有地局限性,比如,要求被分离地样品是挥发性地；温度相对比较高,容易引起手
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