CML指南 - NCCN2015 中文版 - 图文

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大剂量伊马替尼

使用伊马替尼 400mg 剂量的患者大多数会有不同水平的分子残留。多个研究评价了新诊断病人大剂量伊马替尼的疗效能很好耐受每日600mg或800mg剂量的伊马替尼，且有更好的细胞遗传学和分子学缓解率27。

TIDEL试验研究者报道接受伊马替尼初始剂量为600mg的患者相比与那些接受600mg以下剂量的有更好的反应率，前者12个月和24个月的MMR分别为55%和77%，后者分别为32%和53%。

在一项多中心II期研究[格列卫大剂量治疗合理性观察（RIGHT）]中，用伊马替尼 400mg BID 治疗新诊断患者（n=115；70%为Sokal低危组），能达到快速和深度反应29。可评价的患者中，6个月、12个月和18个月达到和维持CHR的患者分别为93%，94%和93%。12个月和18个月达MCyR者分别为90%和96%，相应的CCyR率分别为85%和83%。6个月和12个月的MMR率分别为48%和54%。与IRIS试验中接受每日400mg的历史对照相比，这个试验也有更好的反应率。在RIGHT试验中，12个月患者的MMR为54%，而历史对照组预计为39%。RIGHT试验中18个月的MCyR率和CCyR率分别为90%和85%，而IRIS试验中的历史对照组分别为85%和69%。

多中心II期研究：伊马替尼 400mg BID治疗合理性观察（RIGHT试验）

6个月 12个月 18个月

TOPS（酪氨酸激酶抑制剂优化及选择）是一项开放性III期随机试验，用于比较新诊断CP-CML 患者应用大剂量和标准剂量伊马替

CHR率 93% 94% 93% MCyR 90% 96% CCyR 85% 3% MMR 48% 54% 27-31

。患者

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尼的疗效差别30。该试验中476例患者随机接受大剂量伊马替尼（800mg； 400mg BID）或标准剂量伊马替尼（400mg Qd），大多患者可以耐受大剂量伊马替尼，且与标准剂量相比起作用更快。然而，两组患者12个月的MMR和CCyR相似（MMR：分别为46% vs 40%；CCyR分别为70% vs 66%）。Sokal评分为高危的患者，大剂量伊马替尼组12个月的MMR率为51%，而标准剂量组为31%。MMR率也与平均剂量强度相关，12个月时134例平均剂量强度为600-799mg/d 的患者中，83例（62%）达MMR，而平均剂量为 400-599mg/d的69例患者中仅26例（ 38%）达 MMR。中位随访42个月，两个治疗组的MMR率相似（400mg和800mg的MMR率分别为51.6%和50.2%；P=0.77）。在能耐受≥600mg/d伊马替尼的患者中，大剂量能出现更快更高的反应率，然而两个治疗组间的OS、EFS和无进展生存率（PFS）并无差别，但大剂量伊马替尼组副作用更常见32。

德国CML IV期研究（入组1551例患者）也证明800mg的伊马替尼相比于400mg单用或联合干扰素有更显著地快速反应率31，且12个月的MMR率也明显提高（800mg、400mg和400mg联合干扰素的MMR率分别为59%、44%和46%）。800mg的伊马替尼在低中危患者能更快获得MMR，但高危组患者中并无此效果。两个治疗组间的所有患者3年的OS（95%）和PFS（94%）无差别。中位随访67.5个月，5年的OS和PFS分别为90%和87.5%。优化的大剂量伊马替尼比400mg/d能更快达到更深的分子学反应（P=0.016），即连续两次应用定量逆转录聚合酶连反应（QPCR）测定BCR/ABL（IS）均下降≥4.5log。独立的治疗方法，4年时达到更深的分子学缓解预示着比BCR/ABL（IS）为0.1%到1%的反应率有更高的生存可能，8年的OS二者分别为92% vs 83%,P=0.04733。

另一个随机、组间、II期试验，即在新诊断的CP-CML患者中比较800mg和400mg伊马替尼也得到相似的结论。800mg伊马替尼组在12个月时更多的患者获得更深的分子学反应（BCR-ABL1 mRNA减少4log分别为25%vs 10%，P=0.038；减低3log分别为53%vs 35%，P=0.049），CCyR率也更高（分别为85%vs 67%，P=0.040）。然而正如之前报道的，3或4级毒性反应在800mg中更常见（58%vs 31%，P=0.0007）34。

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GIMEMA CML工作组和欧洲白血病网(ELN)研究组分别评价了大剂量（800mg）伊马替尼作为Sokal评分中高组CP-CML患者一线治疗的疗效35,36。GIMEMA CML工作组II期试验结果表明，大剂量伊马替尼可有效诱导Sokal评分中危组患者快速获得细胞遗传学及分子学缓解35。12个月的缓解率优于IRIS研究中使用400mg伊马替尼的中危组患者。欧洲白血病网研究组将Sokal评分高危组患者随机分配接受800mg或400mg伊马替尼，结果证实大剂量伊马替尼未显示出明显获益36。大剂量和标准剂量伊马替尼1年的CCyR率分别为64%和58%。检测3个月和6个月的CCyR率和任意时间的分子反应率均无差别。

在新诊断的患者中，在早期大剂量的伊马替尼与标准剂量的相比能诱导更高和更快的CCyR和MMR，但12个月时两组的反应率无差别。尽管提高早期反应率，但在任何一项试验中800mg的伊马替尼与标准剂量相比均未显示出较低的疾病进展率。应用大剂量伊马替尼时许多患者由于3或4级副作用而出现更高的剂量中断、减量或停药率。然而，有数据证实如果患者确实能耐受更高剂量的伊马替尼的确可以比接受标准剂量获得更好的反应率。

达沙替尼

达沙替尼是一种强效的、能口服的双向抑制ABL1和SRC家族激酶的小分子，达沙替尼因其可结合ABL1激酶结构域的活性及非活性结构而获得额外的优势。体外结果表明，达沙替尼对除T315I外几乎所有耐伊马替尼的BCR-AB1突变都有效37。

一线治疗 达沙替尼作为新诊断CP-CML患者一线治疗的有效性和安全性在一项II期试验中得到证实38。50例新诊断的CP-CML患者被随机分成服用达沙替尼100mg qd和50mg bid两个治疗组，中位随访24个月，可评价的患者中98%达到CCyR，82%达到MMR；同历史对照相

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比，3个月、6个月和12个月的CCyR率与大剂量伊马替尼达到的效果相当，比标准剂量伊马替尼的效果更好38。两个治疗组间的反应率和毒性无明显差别，12个月的中位剂量为100mg。

一项多中心随机研究（DASISION试验）比较了达沙替尼100mg qd和伊马替尼400mg qd在新诊断CP-CML患者应用中的有效性和安全性。在该试验中，519例新诊断的CP-CML患者被随机分成两组，其中259例患者接受达沙替尼100mg qd治疗，另外260例患者给予伊马替尼400mg qd治疗39。短期随访12个月，证实达沙替尼组的CCyR率（77% vs 66%）和MMR率（46% vs 28%）均高于伊马替尼组。此外达沙替尼组发生应答的时间更短，达沙替尼组起始治疗后3个月、6个月和12个月的CCyR率分别为54%、73%和78%，而相应的伊马替尼组分别为31%、59%和67%；达沙替尼组起始治疗后3个月、6个月和12个月的MMR率分别为8%、27%和39%，而伊马替尼组分别为0.4%、8%和18%。尽管这些结果显示达沙替尼更有优势，但是两组之间在疾病进展到加速或急变期上并无统计学差异，达沙替尼组和伊马替尼组分别有5例（2%）和9例（3.5%）患者出现进展（疾病进展是指：疾病向加速或急变期转化、任何原因引起的死亡或丧失CCyR或MMR），且两个治疗组在安全性方面是相近的。

多中心随机研究（DASISION试验）

CCyR率 达沙替尼100mg qd伊马替尼400mg qd 3个月 6个月 12个月 54% 31% 73% 59% 78% 67%

MMR率 达沙替尼100mg qd伊马替尼400mg qd 8% 0.4% 27%8% 39%