EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则

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20091022

生物制品评价>>生物制品质量控制

EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则

李敏 罗建辉

审评五部

EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则 －－译自欧盟发布的guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products 审评五部 李敏 罗建辉

关键词：病毒安全性 临床试验 临床试验研究用药（IMPs） 译稿说明

本文系国外指导原则的中文译稿，翻译自2009年2月1日由欧盟颁布执行的“Guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products”，意在向关注国内外同类技术问题评价要求新动向的业界人士提供一个信息，可作为国内研究过程中科学技术相关层面的借鉴，但不代表药审中心出台的生物技术类药品指导原则。 执行概要

本文件为临床试验用生物制品病毒安全性提供科学性指导原则，该指导原

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则包括以下内容：

1）临床前及临床试验阶段所应完成病毒安全性评价的标准及其范围。 2）可作为参考内容用于病毒安全性评价的内部经验的范围。 3）安全性评价中应纳入的风险评估。 1、简介

确保生物制品的病毒安全性是一个复杂的过程，可靠的IMP病毒安全性评价是非常关键的。

本指导原则为人用生物制品申报临床时应提交的病毒安全性研究数据及资料提供建议。本原则参考ICH Q5A（见参考文献）制定，ICH Q5A定义了药品上市申请（MAA）时应提供的研究数据。尽管ICH Q5A并未提供专供临床阶段用生物制品的相关指导原则，但其基本思想是恰当的且适用于本指导原则的。 本指导原则提供了一种经协约认可的IMPs病毒安全性评价方法，同时适用于整个欧盟范围内的药品制造商和监管部门。本指导原则尤其有益于指导多中心临床研究，包括涉及多个国家参与的国际多中心临床试验。 2、范围

本指导原则适用于由按照Q5A要求建立的人源或动物源细胞库经细胞培养制备的人用生物技术类IMPs。许多IMPs源于已得到良好认知的啮齿动物细胞系如CHO、NS0或SP2/0，但目前仍有一系列其它细胞系在使用和建立过程中，对于这些细胞系应该具体情况具体分析（case-by-case）。

本指导原则适用于单克隆抗体和包括重组亚单位疫苗在内的DNA重组类IMPs的病毒安全性评价。本指导原则不适用于重组病毒或细菌类IMPs（复制

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型和非复制型）、减毒活疫苗或灭活疫苗的病毒安全性评价。来源于体外培养杂交瘤细胞的IMPs亦不在本指导原则适用范围内。

本指导原则概述了适用于临床试验任一阶段的IMPs病毒安全性要求。本指导原则不适用于仅用于临床前研究的IMPs评价。ICH Q5A提供了用于上市申请（MAA）所需研究数据的要求。 3、法规基础

欧盟的临床试验受“指令2001/20/EC”（Directive 2001/20/EC，参见参考文献）的监控，保证临床试验研究用药按照GMP规范制造是各成员国应担负的责任，上述均是临床试验研究用药评价所要求的。 4、指导原则正文 4.1 一般原则

生物技术类IMPs病毒安全性研究的目的是为证明一个可接受的、能保证临床受试者安全性的病毒安全性水平。

一个获证上市生物制品的病毒安全性由三种互补的途径加以确保，包括：1）细胞系的筛选和检测，其他人源或动物源性原材料的筛选和病毒因子污染检测；2）下游工艺清除感染性病毒能力的判定；3）在适宜的步骤进行产品病毒污染的检测（参见ICH Q5A）。

根据生物技术类IMP生产工艺及产品自身的性质特点，可以预期会存在较上市批准要求简化的临床阶段病毒安全性研究，这些简化表现在：第一，生产终点对生产细胞/收获液（unprocessed bulk）的病毒检测（见4.2.3部分）；第二，病毒去除验证（见4.2.4部分）。这种简化程序仅适用于ICH Q5A定义

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的“类型A”或“类型B”的细胞系。内部经验（见4.2.4部分）的提供也将有助于病毒去除研究资料的简化。

除提供研究数据外，尚需提供以下包括下述几个或全部要素的风险评估： ●细胞系的性质和历史； ●细胞系特征的认知程度；

●生产中人源和/或动物源原材料的使用和控制情况； ●潜在的产品暴露于外源污染的可能性； ●生产商采用该细胞系进行生产的经验； ●特定病毒去除工艺步骤的使用经验； ●已发表的文献数据。

4.2 保证生物技术类IMPs的病毒安全性 4..2.1 细胞系认证：病毒检测

临床I期实验前应按照Q5A要求进行主细胞库（MCB）病毒污染的检测。 工作细胞库（WCB）可能在临床试验进行期间才建立，因此，对一些早期临床使用的IMPs而言，使用当时WCB尚未建立。一旦WCB建立，第一代WCB应按照ICH Q5A要求进行检测。然而，如果按照4.2.3部分/表1要求进行收获液的检测，则不要求对达到体外细胞培养代次的细胞进行病毒安全性检测。

由于目前所使用的大多数细胞系均含有内源性逆转录病毒或病毒颗粒，且这些逆转录病毒或病毒样颗粒仍有可能在新的细胞系中出现，细胞检测中对逆转录病毒或病毒颗粒的存在应予以特别关注。

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4.2.2 生物来源的原材料

欢迎下载 IMPs的病毒安全性需考虑用于生产的生物来源（尤其是人源或动物源）的原材料的安全性。一种以风险评估为基础的原材料病毒安全性评估方法是可行的，该风险评估注重原材料的类型和来源，原材料的工艺条件及检测，该类型原材料在药品生产中的应用背景，收获液的检测（参见4.2.3部分）。 申报单位应提供合适的关于生物源性原材料病毒安全性的资料。本部分参考了牛血清相关指导原则和“尽可能降低动物海绵样脑组织病变传播风险”的指导原则（见参考文献）。 4.2.3 收获液的病毒检测

与所处的临床试验阶段无关，每批用于临床试验的收获液均应按照Q5A的要求进行检测。如果适用，检测样本应包括细胞，且检测应包括采用体外法和基于PCR原理方法进行的外源病毒因子和逆转录病毒样颗粒的评价。CHO细胞系来源的原液无需进行更多的检测。对于NS0或Sp2/0细胞系进行的生产，应进行一次性的感染性逆转录病毒检测，如果存在生产用细胞系的重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。对于采用其他种类细胞系进行的生产，需进行一次性的感染性逆转录病毒检测和体内法病毒检测（根据ICH Q5A 3.2.3部分），如果存在生产用细胞系的重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。这些检测要求见表1。如果细胞系适于鼠细小病毒（MMV）的生长，则应考虑MMV的检测。

在进行收获液检测时，应结合细胞系来源和生产用原材料的病毒安全性（参见4.2.2部分）进行考虑。如果应用了人源或动物源的原材料如牛血清，则可

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