(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109893662 A(43)申请公布日 2019.06.18
(21)申请号 201910189742.6(22)申请日 2019.03.13
(71)申请人 苏州大学
地址 215000 江苏省苏州市相城区济学路8
号(72)发明人 韩亮 鞠秀峰
(74)专利代理机构 苏州翔远专利代理事务所
(普通合伙) 32251
代理人 陆金星(51)Int.Cl.
A61K 47/61(2017.01)A61K 47/62(2017.01)A61K 47/69(2017.01)A61K 31/704(2006.01)A61K 31/7072(2006.01)
权利要求书2页 说明书14页 附图19页
A61K 45/06(2006.01)A61P 35/00(2006.01)
CN 109893662 A(54)发明名称
抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法及应用(57)摘要
本发明公开了一种抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法及应用，以生物可降解的高分子材料为基础载体构建纳米给药系统，在其内部装载功能分子以抑制Mfsd2a和脑转移瘤胞内酶特异性的前体药物，表面修饰脑微血管内皮细胞靶向配体和脑转移瘤靶向配体；该纳米给药系统可在脑微血管内皮细胞靶向配体和Mfsd2a抑制功能分子的作用下高效穿透血脑屏障；在跨越血脑屏障后，纳米给药系统可在脑转移瘤靶向配体的指引下靶向进入肿瘤细胞；纳米给药系统中前体药物可在靶向递送的基础上进一步特异性作用于肿瘤细胞，降低对正常脑组织和周围组织的副作用，上述方法简单，具有可操作性和经济效益。
CN 109893662 A
权 利 要 求 书
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1.抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)称取高分子材料溶于有机溶剂作为油相，静置，使其完全溶解；(2)称取药物，溶解，作为内水相；(3)配置外水相和挥发水相；
(4)将所述内水相加入涡旋状态下的油相，超声，形成油包水型乳剂；(5)在所述外水相涡旋的条件下，逐滴加入所述油包水型乳剂，超声，形成水包油包水乳剂；
(6)迅速将所述水包油包水乳剂倒入所述挥发水相中，搅拌挥发有机溶剂，形成纳米粒混悬液；
(7)所述纳米粒混悬液经过第一次离心，沉淀，用pH值为7.3的磷酸盐缓冲液超声悬起，在纳米粒表面修饰功能连接分子，室温反应1h，形成第一体系；
(8)将所述第一体系再次离心，除去未反应的功能连接分子，沉淀，用pH值为7.3的磷酸盐缓冲液超声悬起，通过功能连接分子连接靶向配体，室温反应1h，形成第二体系；
(9)将所述第二体系再次离心，去除未反应的靶向配体，沉淀用水超声悬起，再次离心，所得纳米粒沉淀用水悬起，加入冻干保护剂，冻干，获得可抑制Mfsd2a促进血脑屏障跨细胞转运的载前药脑转移瘤靶向纳米给药系统。
2.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述高分子材料为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯中的任意一种，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述药物为Mfsd2a抑制功能分子和抗肿瘤药物，所述Mfsd2a抑制功能分子和抗肿瘤药物与高分子材料反应的质量比分别为0.01:1-0.2:1和0.01:1-0.5:1。
4.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述外水相为2.5％聚乙烯醇或维生素聚乙二醇琥珀酸酯溶液，所述挥发水相为0.3％聚乙烯醇或维生素聚乙二醇琥珀酸酯溶液。
5.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(7)中所述功能连接分子为琥珀酰亚胺-聚乙二醇-马来酰亚胺，分子量分别为2000、3500、5000和7000，所述功能连接分子与高分子材料反应的质量比为0.05:1-0.5:1。
6.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(8)所述靶向配体为脑转移瘤靶向配体，所述脑转移瘤靶向配体包括巯基化透明质酸和跨细胞转运靶向肽，所述靶向配体与琥珀酰亚胺-聚乙二醇-马来酰亚胺反应的摩尔比均为0.05:1-1:1，三(2-羧乙基)膦与靶向配体摩尔比为1:1-50:1。
7.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(7)～(9)中所述离心速度为30000rpm，时间为20min。
8.根据权利要求1所述的抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(9)中所述冻干保护剂为海藻糖，所述冻干保护剂与高分子材料的质量比为1:5。
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