药物化学研究生实验

实验：生物碱模拟乙酰胆碱

由于有几种不同类型的分子可以和乙酰胆碱在受体位点上竞争，乙酰胆碱被认为可与多个不同活性位点相作用的柔性分子。其中尼古丁就可在脑中模拟。比较(S)-尼古丁和乙酰胆碱。分别用MM力场几何优化N-CH3部分分别在吡啶环上面和下面的构象，记录N-N间的原子距离。与乙酰胆碱的羰基氧和氮原子的距离比较。同样，用毒蕈酮(muscarone)代替尼古丁进行类似的比较。

3

O

H

3

实验：优势构象

二氢吡啶类(DHP)钙离子通道阻滞剂，抗心绞痛药物硝苯地平(Nifedipine)结构如下，通过分子力学方法计算其构象，再用分子动力学方法计算，其参数见下图。

构效关系研究表明二氢吡啶环上的苯取代基可以因位阻效应而利于这种构象式的存在。硝苯地平的X射线晶体学研究表明在晶态下的优势构象也是这种垂直的取向，如下图所示。

N H CH

3

C H

3CO

2

CH

3

H 3CO

2

C

NO

2

2

实验用动力学方法测定原子间的距离

根据药效学研究，当半胆碱鎓盐分子中季胺之间距离为1.44nm时，具有肌神经传导的抑制作用，请通过分子动力学计算原子间距离判断下列化合物是否具有肌神经传导的抑制作用。

N

C H 3CH 3

N 3

H 3H 33

3