第四章 药物制剂的基本操作
第一节 粉碎、过筛与混合
一、粉碎：粉碎粒度与粉碎后粒度的比称为粉碎度。
分类：1、闭塞粉碎 2、自由粉碎 3、循环粉碎 4、低温粉碎 5、混合粉碎
1、球磨机：达到临界转速60—85%，物料直径不大于圆球直径1/4—1/9 ，圆球占筒体积30—35%，物料占筒
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体积15—20%，用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物，可制备无菌产品。
2、万能粉碎机：适于脆性、韧性物料 分锤击式和冲击式粉碎机
4、 流能磨：适于3—20um超细粉碎。抗生素、酶、低熔点、热敏感物。 二、筛分：分模压筛和编织筛 药典标准和工业标准 振动筛、摇动筛
工业标准：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)长度上的筛孔数目，100个孔100目。 三、混合：三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合
1、 容器旋转型混合机：(1)、水平旋转型混合机：临界转速70—90%，填充容积30% (2)、V型混合机：临界转速30—40%，填充容积30% (3)、双锥形混合机：
2、容器固定型混合机：(1)搅拌槽型混合机 (2)、锥型垂直螺旋混合机
第二节 制粒
一、概述：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒 二、湿法制粒及设备：靠粘合剂的架桥作用
设备：1、挤压式制粒机 2、转动式制粒机 3、高速搅拌制粒机 4、流化制粒机：一歨制粒 三、干法制粒及设备：压片后粉碎，重压法和滚压法 适于热敏性、遇水不稳性、易压成形性 四、喷雾制粒及设备：由液体直接得到固体，适于热敏性物料的处理
第三节 干燥
一、概述：目的是保证药品的质量和提高药物的稳定性
二、物料中水分的性质：1、平衡水：干燥中除不去的 自由水：干燥中能除去的 2、结合水：物理方式结合 非结合水：机械方式结合 三、干燥速率：单位时间、单位干燥面积上被干物料所能气化的水分量
四、干燥方法与设备：按加热方式分：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热
1、 厢式干燥器：广泛应用，劳动强度大，热量消耗大。
2、 流化床干燥器：适于热敏性物料，不适于含水量高，易粘结成团物料，要求粒度适宜。 3、 喷雾干燥器：对热敏性物料适合。可得抗生素粉针剂等无菌干品。 五、冷冻干燥
第五节 灭菌与无菌
一、概述：灭菌法：指杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。 二、物理灭菌法：
(一)、干热灭菌法：火焰灭菌法和干热空气灭菌法(高温干热空气) (二)、湿热灭菌法：
1、 热压灭菌法：指用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。
注意事项：1、饱和蒸汽 2、空气排除 3、全部药液达到要求温度算起
细菌耐热：中性>碱性>酸性
2、 流通蒸汽灭菌法：常压下用100℃流通蒸汽，通常30—60分。 3、煮沸灭菌法：煮沸30—60分。
(三)、射线灭菌法：1、辐射灭菌法 2、紫外线灭菌法 3、微波灭菌法 (四)、滤过灭菌法：对热不稳定的溶液、气体、水。0.22um 0.3um G6
三、F与F0 值： D：在一定温度下杀灭微生物90%或残存10%时所需的灭菌时间。 Z：降低一个㏒D所需升高的温度数。为正值，单位度。
F干热灭菌：一定温度下给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度下的灭菌效果相同时相当的灭菌时间。F0 热压灭菌：121℃下标准灭菌时间。
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第六节 滤过
一、滤过机理与影响因素：1、滤过机理：(1)、介质滤过 (2)、滤饼滤过
2、滤过的影响因素：Poiseuile公式：
二、滤过器：
1、 砂滤棒：用于低粘度液体，易脱沙，吸附药液强，难于清洗，改变PH 。
2、 垂容玻璃滤过器：3号常压，4号减压加压，6号无菌，无脱落，无吸附，易清洗，不改PH。 3、 微孔滤膜：易堵塞，易破碎。醋酸纤维素膜：用于无菌滤过 胰岛素 0.22um 0.3um
第五章 液体制剂
第一节 概述
分类： 1、均匀相液体制剂：低分子溶液剂、高分子溶液剂 2、非均匀相液体制剂：溶胶剂、混悬剂、乳剂。
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
一、液体制剂常用溶剂：
(一)、极性溶剂： 1、水：不稳定，易霉变
2、甘油：有保湿、滋润。含水10%无刺激性，含甘油30%以上有防腐作用。
(二)、半极性溶剂：1、乙醇：20%以上有防腐作用。
2、丙二醇：与水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。 3、聚乙二醇PEG：300—600 ，对易水解药物有一定的稳定作用。 (三)、非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡 二、液体制剂的防腐：防腐剂：
1、苯甲酸与苯甲酸钠：PH4最适 与尼泊金联用防发霉、发酵
2、羟苯酯类：尼泊金类 3、山梨酸 4、苯扎溴铵：新洁尔灭 5、 三、液体制剂的矫味与着色：
矫味剂：1、甜味剂 2、芳香剂 3、胶浆剂 4、泡腾剂
第三节 溶液型液体制剂
一、溶液剂：药物溶解于溶剂中形成的均匀分散的澄清液体制剂，指低分子溶液。溶解法和稀释法 二、糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。
单糖浆：纯蔗糖的近饱合水溶液，浓度为85%(g/ml) 、64.7%(g/g) 。 制备：1、热溶法 2、冷溶法 3、混合法：适于制备含药糖浆 注意：含乙醇可加甘油助溶，药物为水性浸出制剂，需纯化后加入。 三、芳香水剂：指芳香挥发性药物(挥发油多)的饱合或近饱合水溶液。 浓芳香水剂：用乙醇和水制成的含大量的挥发油的溶液。
第四节 溶胶剂
溶胶剂：指固体药物分散在水中形成的非均匀分散的液体制剂。 一、溶胶的性质：1、光学性质：丁铎尔效应 2、电学性质：界面动电现象 3、运动学性质：布朗运动 4、稳定性：热学不稳定体系
溶胶对电解质特别敏感，加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具亲水胶体所性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。
二、溶胶的制备：分散法、凝聚法
第五节 高分子溶液剂
高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。热力学稳定体系 一、高分子溶液的性质：
盐析：由于电解质的强烈水化作用使高分子化合物凝聚的过程。 陈化：高分子溶液在放置过程中自发凝结而沉淀的现象。
絮凝：由于盐类、PH、絮凝剂影响，使高分子化合物凝结的现象 。制备：溶胀 明胶：先吸水溶胀； MC：
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溶于冷水中； 淀粉需加热60-70℃；胃蛋白酶撒于水面
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第六节 混悬剂 一、概述：
混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。 二、混悬剂的物理稳定性
(一)、混悬粒子的沉降速度：服从Stoke定律
(二)、微粒的荷电与水化：疏水性药物水化作用弱，对电解质更敏感。亲水性反之。
(三)、絮凝与反絮凝：加入适当电解质使ζ电位降低，在20—25mV内，使混悬剂处于稳定状态。 (四)、结晶增长：加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长，保持物理稳定性。 三、混悬剂的制备：分散法、凝聚法
四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂
(一)、助悬剂：增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。
1、 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂
2、 高分子助悬剂：(1)、天然：阿拉伯胶类；(2)、合成：纤维素类；(3)、触变胶 (二)、润湿剂：使疏水性药物微粒被水湿润的附加剂 (三)、絮凝剂与反絮凝剂：增加混悬剂稳定性 五、混悬剂的评价： (一)、微粒大小的测定
(二)、沉降容积比的测定：沉降物的容积与沉降前的容积之比。 F越大越稳定，在0---1之间 (三)、絮凝度的测定：β越大，絮凝效果越好。 (四)、重新分散试验 (五)流变学测定
第七节 乳剂
一、概述：乳剂在0.1—10um之间，<120nm称微乳，白色。 可用稀释法、电导法、染色法鉴别。 二、乳化剂种类：
1、表面活性类：阴离子型：十二烷基硫酸钠；非离子型：Tween、Span、卖泽、平平加，泊洛沙姆 2、天然乳化剂：阿拉伯胶类、明胶、卵黄 需加防腐剂
3、固体微粒乳化剂：O/W：氢氧化镁、氢氧化铝 W/O：氢氧化钙、氢氧化锌 4、辅助乳化剂：(1)增加水相粘度：MC、CMC-Na、阿拉伯胶等 (2)增加油相粘度：硬酯醇等
乳化剂选择：1、根据乳剂类型；2、乳剂给药途径；3、乳化剂性能；4、混合乳化剂：加权平均值 三、乳剂形成的必要条件：
1、 降低两相液体的表面张力 2、形成牢固的乳化膜：①单分子乳化膜：表面活性剂形成的膜 3、确定形成乳化剂的类型： ②多分子乳化膜：亲水性高分子化合物 4、有适当的相比：最大体积74% ③固体微粒乳化膜： 四、乳剂的制备：
1、油中乳化剂法：干法 2、水中乳化剂法：湿法
3、机械法 4、微乳制备 5、复合乳制备
五、乳剂的变化：1、分层：由于密度差，50%减少分层 2、絮凝：电解质和离子型乳化剂的存在 3、转相 4、合并和破坏
第八节 乳剂质量的评定
(一)、乳剂粒径大小的测定：
1、显微镜测定 2、库尔特计数法 3、激光散射光谱法 4、透射电镜法 (二)、分层现象观察： (三)、乳滴合并速度的测定 (四)、稳定常数测定：越小越稳定
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第六章 注射剂与滴眼剂
一、定义与分类：指药物制成的供注入体内的灭菌溶液，乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无
菌粉末或浓缩液。
按分散系统分类：1、溶液型注射液 2、混悬型注射液 3、乳浊型注射液 4、注射用无菌粉末 二、注射剂特点：作用迅速可靠、适于不宜口服不能口服病人，发挥局部定位作用。
三、注射霁剂质量要求：1、无菌 2、无热原 3、澄明度 4、安全性 5、PH ：4-9 ；6、渗透压 四、注射剂给药途径：1、静脉 2、脊椎腔<10ml 3、肌内<5ml 4、皮下1-2ml 5、皮内<0.2ml
第二节 注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水：药典规定：蒸馏水或去离子水再蒸馏制得的水，无热原。内毒素<0.5EU，PH5.0-7-0 热原：是微生物产生的内毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白质组成的复合物，脂多糖具有强热原活性。 1、高温破坏 2、被吸附 3、滤过性 4、不挥发性 5、被强酸、强碱、强氧化剂破坏 注射用水制备方法：1、蒸馏法：我国法定方法，用一次蒸馏水或去离子水，即已纯化过的水。 小量生产：塔式蒸馏器；大量生产：多效蒸馏器 2、反渗透法：设备简单，节省能源和冷却水。美国药典收载。 二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油 避光
要求：无臭、无酸败味，色泽不得深于黄色6号，10℃澄明。符合碘值、酸值、皀化值 三、其他注射用溶剂：1、水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1,2丙二醇、PEG300、400 一般都<50% 四、注射剂的附加剂：
1、PH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸缓冲液。
2、表面活性剂：Tween 80，泊洛沙姆188，卵磷脂，作为增溶、润湿、乳化。 3、助悬剂：明胶、MC、CMC-Na，用于混悬型注射剂。
4、延缓氧化的附加剂：焦亚硫酸钠(酸性)、亚硫酸氢钠(中性)、硫代硫酸钠(碱性)、EDTA、CO2 5、等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖 6、局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇
7、抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞 静脉、脊椎不得加抑菌剂，一次>5ml 慎加 8、其他：稳定剂、填充剂、保护剂
第三节 注射剂的制备
一、注射剂的工艺流程与环境要求：1、无菌无热原 2、澄明度
二、注射剂的容器及处理：耐酸碱，为中性，膨胀系数小，熔点低易熔封。 玻璃容器处理：
1、安瓿：耐酸性、耐碱性和中性检查，我国规定用刻痕色点易折安瓿。 洗涤：蒸瓶和清瓶，灌入纯水100℃ 30min，提高化学稳定性。 ①甩水洗涤法：5ml以下 ②加压气水喷射洗涤法：10ml以上
③干燥或灭菌：一般：120-140℃烘箱干燥，电热红外线隧道式烘箱；无菌：180℃干热 2、小玻璃瓶：洗瓶机刷洗，再用注射用水冲洗，160—170℃2—4小时干热灭菌。 3、大玻璃瓶：(1)重铬酸钾清洁洗涤：旧瓶或长期未严封的新瓶
(2)碱液洗涤：能消除细菌和热原，适于新瓶及洁净度较好的瓶。 (3)水洗：新瓶出炉立即密封待用，用注射用水冲洗即可。 三、注射液的配制：(一)、投料 (二)、配液 ：浓配、稀配(多数、需无澄度问题) 四、注射液的滤过：1、垂熔玻璃滤器
2、微孔滤膜滤器：0.65—0.8um滤膜，作一般注射液精滤。0.22um 0.30um无菌
五、注射液的灌封：
六、注射剂的灭菌和检漏：流通蒸汽(热不稳)、热压灭菌(一般)、干热灭菌(油为溶剂) 七、注射剂的质量检查：装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素
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