患者女性，35岁。患系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮肾炎（LN）、高血压8年，外院曾予大剂量泼尼松联合环磷酰胺治疗病情好转，近1年余长期服用泼尼松（15 mg/d）。 既往流产3次，分别为孕4周余、孕34周余和孕19周余，外院行胎盘病理检查示胎盘灶性梗死。
本次妊娠，于孕15周+1天在我院首次就诊，自述尿中泡沫多，余无不适。血压140/100 mmHg。查尿蛋白（++），24小时尿蛋白定量1.61 g；血常规、肝肾功能、补体、抗双链DNA（dsDNA）抗体正常；抗核抗体（ANA）1:320阳性（斑点型），抗SSA抗体阳性，抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体阳性。诊为“SLE、LN、抗磷脂抗体综合征”。鉴于患者病情控制较差，继续妊娠风险大，建议中止妊娠，积极治疗。充分交代病情后，患者及家属仍坚持要求继续妊娠。遂调整治疗方案为：泼尼松40 mg/d共4周后缓慢减量、羟氯喹 400 mg/d、人免疫球蛋白每月1次静脉注射20 g、阿司匹林联合低分子量肝素，以及积极降压治疗。每月随诊1次，定期评估病情活动性，并同时进行定期产科随诊。患者病情稳定，监测尿蛋白 （+）～（++），胎儿发育稍迟缓。
孕28周+4天时，患者出现尿蛋白（+++），24小时尿蛋白定量＞3 g，无浮肿等不适症状；补体水平下降，余化验检查大致正常。考虑LN病情活动，继续妊娠风险极大。与产科、儿科等协商后，于29周+1天行剖腹产，活产1男婴送入新生儿重症监护室（ICU）。 产后，患者继续阿司匹林联合低分子量肝素治疗 2周，然后长期服用阿司匹林。采用人工哺乳，加大泼尼松用量至60 mg/d共4周后逐渐减量，联合环磷酰胺静脉注射治疗。 产后半年随访，患者无明显不适症状，24小时尿蛋白定量降至0.53 g。其子在新生儿ICU住院7周，生长发育良好。
由上述病例可以看出，狼疮患者妊娠过程中常面临疾病活动、流产或早产等各种风险，而为控制各种异常所需药物的甄选亦应十分谨慎。为助广大医师看护此类患者顺利完成妊娠与分娩，本报特邀北京协和医院风湿免疫科及妇产科专家联合，从避孕到分娩阐述狼疮患者妊娠的5个常见问题。 问题一
处于疾病活动期的狼疮女性患者如何避孕？
避孕套最安全 避孕套是狼疮患者首选避孕工具，无论男用还是女用避孕套都是安全有效的避孕方法。
慎重使用口服避孕药 有文献报告，口服避孕药可增加狼疮患病风险并可导致狼疮患者疾病（尤其是LN）活动的发生。此外，狼疮患者（尤其是抗磷脂抗体阳性者，约50%的
狼疮患者该抗体阳性）血栓栓塞性疾病发生率较高，而含雌激素的口服避孕药可使血栓栓塞性疾病的发生率升高。故狼疮患者应谨慎使用口服避孕药。
狼疮多发生于青春期和育龄期女性，故推测性激素可能在狼疮发病过程中起重要作用。美国一项全国性研究（SELENA）评估了雌激素在狼疮患者中的安全性。183例病情稳定的绝经前狼疮患者（抗心磷脂抗体阳性或狼疮抗凝物滴度中度升高者除外）被随机分为口服含低剂量雌激素的口服避孕药组与安慰剂组，共计1年。结果显示，口服避孕药组患者的狼疮活动或严重狼疮活动并未增加，而安慰剂组却有更多的LN活动。但SELENA的试验结果并不意味着所有狼疮女性均可使用口服避孕药。对于病情不稳定、处于抗磷脂抗体所致高凝状态、伴肾病综合征或既往有血栓形成史的女性，应禁用口服避孕药。
单一孕激素避孕应预防骨质疏松 在禁用口服避孕药的几十年中，妇产科和风湿免疫科医师对此类患者尝试应用了单一孕激素避孕的方法并积累了一定经验。鼠模型研究显示，孕激素对狼疮活动无不良影响。但由于有突破性出血的问题，女性对口服黄体酮的接受程度较差。
Depo-progesterone是一种长效孕酮，使用简便（每3个月注射1次），但长期使用具有增加骨质疏松的风险，美国食品与药物管理局（FDA）建议使用该药不应超过2年。当狼疮患者使用depo-progesterone超过2年后，则每年应进行骨密度检查以监测是否有骨量减少，并应补充维生素D和钙剂。
宫内节育器的应用经验较少 由于老一代宫内节育器（IUD）可增加感染风险，故狼疮患者使用IUD的经验有限。
对于仅有一个性伴侣且除小剂量泼尼松外没有使用其他免疫抑制剂的狼疮女性，可使用新一代IUD。但有报告显示，在放置IUD后，患者可出现严重狼疮活动，且在取出IUD前疾病持续活动不缓解。 问题二
何时是狼疮患者的最佳妊娠时机？ 问题三
狼疮患者妊娠期间及哺乳期可使用哪些药物？
多数狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制剂以维持病情缓解，妊娠期间常有病情活动，并且停用药物可能加重病情活动。
部分药物有明确致畸作用，禁用于妊娠；部分药物有潜在致畸作用，须权衡母体和胎儿的风险和获益；许多药物没有明确致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期间，狼疮患者应使用相对安全的药物，以免造成胎儿畸形。
非类固醇类抗炎药 动物试验表明，非类固醇类抗炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示，妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率，但更大规模的临床研究未得出相同结论。美国与欧洲等国进行的数项、总计10万例研究对象的试验表明，妊娠早期应用阿司匹林（剂量非特异性）和非选择性环氧合酶（COX）抑制剂不增加胎儿先天畸形发生率。因此，在妊娠早、中期可继续使用非选择性COX抑制剂。
临床研究表明（研究对象超过1万例），在妊娠中后期服用60～80 mg/d阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。但选择性COX抑制剂的安全性则缺乏有力的数据支持，妊娠期间应尽量避免使用。
糖皮质激素 在各种剂型的激素中，泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质，仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环，理论上不足以产生不良反应；倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明，妊娠早期使用氢化可的松或泼尼松者子代唇裂发生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但总发病率很低。总体认为，糖皮质激素并不具有致畸作用。
当激素用量超过泼尼松10 mg/d时，可能增加先兆子痫、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议，大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制，因此妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。
氯喹和羟氯喹 动物试验显示，大剂量（250～1500 mg/kg）氯喹对胎儿有毒性。临床研究（共计数百例研究对象）表明，妊娠早期每日应用250 mg氯喹或200～400 mg羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率，但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期间使用羟氯喹可降低狼疮病情活动风险。
环磷酰胺 妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用（Ⅲ级），因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形，中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率，停药3个月后可妊娠。
甲氨蝶呤和来氟米特 两者干扰叶酸代谢，影响中枢神经系统和骨骼发育，禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠；因存在肠肝循环，来氟米特的排泄期长达2年，服用考来烯胺可缩短至6个月。
硫唑嘌呤 动物试验表明，4～13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形；但临床研究显示，硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。 研究示，当硫唑嘌呤使用剂量超过2 mg/（kg·d）时，胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可应用硫唑嘌呤，但不应超过上述剂量（Ⅱ级）。
吗替麦考酚酯 非对照的临床分析发现，应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%，活产胎儿中先天畸形率高达47.6%，故禁用于妊娠女性（Ⅲ级）。妊娠前应停药至少6周（Ⅳ级）。
环孢素 动物试验表明，环孢素 10 mg/（kg·d）的剂量对胎儿无影响，而25～100 mg/（kg·d）则可能出现胚胎毒性。
在临床试验中，环孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异；但在出生后1～12年，16%的儿童会出现早熟和智力发育迟缓。因此，推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量（Ⅰ级）。
生物制剂 动物试验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性，但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏，因此推荐妊娠前停用此类药物。
哺乳期用药 激素在乳汁中分泌量极少，哺乳期间使用中等量激素是安全的（Ⅱ级）。如果用量大于40 mg/d，则推荐服药4小时后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相关研究数据。
多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少，哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌，有报告提示其可抑制婴儿造血功能，因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不明确。 问题四
狼疮患者妊娠期间常见并发症有哪些？
妊娠期间，患者容易出现狼疮复发，且难以与妊高症，溶血、肝酶升高及血小板减少（HELLP）综合征相鉴别，需要临床医师认真对待。
控制妊娠期高血压 因妊娠停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及妊娠水钠潴留的缘故，妊娠后期易出现高血压。鉴于胎盘供血问题，妊娠患者的血压控制目标可放宽至140/90 mmHg以下。
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