复方阿司匹林-欧洲评估报告

口服后，阿司匹林快速分布以达到血浆有效浓度，甚至在30分钟后阿司匹林逐渐转化为水杨酸。阿司匹林和水杨酸迅速而广泛地分布到体液中（包括乳汁中）。该药物集中在排泄器官（肝和肾)，腺胃和透过胎盘屏障。阿司匹林与血浆蛋白结合牢固，可能取代某些酸性化合物包括其他非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)或香豆素。阿司匹林通过两个步骤进行生物转化。第一步是经过在肠粘膜前吸收的独立剂量和涉及到转换为水杨酸和肝的初步降解。第二部为水杨酸和随后形成的代谢转换的轭合物及其肾排泄的剂量依赖性。水杨尿酸是主要代谢产物和人体的限速产物。 氯吡格雷/阿司匹林组合物

组合物氯吡格雷/阿司匹林的PK还没有专门的研究。根据氯吡格雷和阿司匹林药代动力学特征和其这两种药物各种的药物间相互作用，这两种药物之间没有相互作用。这两种化合物都是高度结合蛋白和经肝脏代谢的。虽然这些方面可能提高药物间相互作用的可能性, 但是这些相互作用在临床使用中被忽略，因为这两种化合物的组合物使用已经将其替代。因此，有人认为不需要专用的药代动力学和这种固定剂量组合物的药物相互作用的研究。 毒理学

关于氯吡格雷和阿司匹林的一般的安全问题中的毒理学和基因毒性等特定方面，致癌性或生殖毒性在之前进行的氯吡格雷/阿司匹林复合物的研究，已公布的数据，临床资料和这两种药物的使用经验中是非常突出的，包括含DuoCover在内的dose ratio的组合。

单剂量毒性

单剂量毒性研究显示氯吡格雷和阿司匹林的口服毒性低。 重复剂量毒性（和毒物代谢动力学）

重复使用这两种药物的毒性通常与他们的药代动力学有关，且主要的毒性作用是涉及胃肠道紊乱。然而，这些作用只有在氯吡格雷或阿司匹林正常剂量的300-30倍的高剂量下才会发生。

阿司匹林重复剂量毒性数据显示对其他靶器官的特定影响包括中枢神经, 心血管和呼吸系统,感觉器官,肾脏和雷氏症候群。

在主要的毒理学研究中，剂量增至400 mg/kg/day的氯吡格雷时，可增加肥大光滑型内质网的小叶中心的肝细胞而肝脏重，对应于一个对肝酶的影响。无效剂量，取决于肝脏重量增加，小白鼠的剂量为27 mg/kg/day，狒狒的剂量为65 mg/kg/day，而人类的在推荐的治疗剂量对应于小白鼠的7倍或狒狒的10倍以上。

不管是氯吡格雷还是阿司匹林，即使在非常高的剂量水平, 引起自发出血。出血并发症是最经常描述任抗凝治疗的副作用。

Page 13 of 37

如预期的药理作用的化合物,增加出血时间观察后偶尔血管病变。 基因毒性

固定剂量组合无基因毒性和致癌性的研究，这是可以接受的。这两种药物没有被发现基因毒性或致癌性。虽然阿司匹林没有在当代啮齿动物致癌性研究中被测试, 广泛的人类经验表明,阿司匹林在治疗剂量没有致癌作用。

致癌性

请参阅下基因毒性 生殖毒性

生殖毒性,特别是阿司匹林引起关注的有关早期(胚胎发育)或(难产和胎儿死亡率)怀孕后期, 这些作用与许多的影响前列腺素合成的抑制作用有关。预防信息已经包含在SPC的章节4.3和4.6, 适当限制其使用。由于病情的严重性，氯吡格雷/阿司匹林的使用在怀孕期间不完全禁忌。对晚期妊娠禁忌被添加到产品信息, 使用时不建议怀孕的前2个阶段,除非病人的临床状态需要用氯吡格雷治疗/阿司匹林治疗。

对老鼠的研究表明,氯吡格雷和/或其代谢物在牛奶和母乳中排出，喂养期间不应该继续用氯吡格雷/阿司匹林治疗 (见SPC 4.6和5.3节)。 局部耐受/其他毒性研究

该药物或者单个化合物没有还提交任何数据。根据可用的非临床数据和两个药物单独或组合使用可用的临床证据，人用医药产品委员会认为不需要其他任何特定的数据。 生态毒性/环境风险评估

提交的环境风险评估(ERA)包括第二阶段层分析。 然而，氯吡格雷的ERA二期层分析尚未完成。

提交的附有申请人对人用医药产品委员会D120 LOQ（问题清单）的回复的吸收/降解的研究(OECD106)表明氯吡格雷预计不会给地面带来危险。对于水生沉积物系统的有氧转化研究(OECD308),申请人也向人

用医药产品委员会提交了回复，表明表示需要进行沉积物生物毒性测试。

申请者提交的更新了的ERA包括正在进行的和已被批准的研究，包括： the log Kow determination和是否需要一个生物浓缩试验(OECD 305), 活性污泥呼吸抑制的重复测试(OECD 209)和随后修订的PEC/PNEC ratio，和沉积物生物毒性测试。保证书包括确定代谢物(转换产品> 10%以及在水和沉积物,在色谱4区检测到)，正如OECD的知道方针308.

这在人用医药产品委员会中是允许的。

Page 14 of 37

非临床方面的讨论

氯吡格雷的药理学和毒理学和阿司匹林是众所周知的（从氯吡格雷/阿司匹林片剂的支撑实验和已发表的动物实验，人体体外实验） 由于没有证据表明氯吡格雷和阿司匹林之间可能的负作用，这两种药物被广泛应用于人类长期的单药治疗或组合,这种组合是有据可查的安全, 氯吡格雷/阿司匹林片剂的临床研究是没有必要的。氯吡格雷/阿司匹林固定剂量组合的非临床研究尚未实施。药理学会主要支持动物的药理学研究。三个已发表的研究中,其中的一个研究已经上交。据估计的临床经验是氯吡格雷/阿司匹林片剂有效性和安全性的正面信息，因此，这种组合片剂不许需要特定的非临床研究。对生殖毒性的担忧, 特别是阿司匹林与怀孕早期(胚胎发育)或妊娠后期(难产和胎儿死亡率)已在SPC的4.3和4.6节中被解决,适当限制其使用。