亚细胞代谢调控及其相关老年痴呆症等疾病机理

项目名称： 亚细胞代谢调控及其相关老年痴呆症等

起止年限：依托部门：疾病机理

李伯良 中国科学院上海生命科学研究

院

2011.1至2015.8 中国科学院 上海市科委

首席科学家：

二、预期目标

（一）总体目标

本项目围绕亚细胞代谢调控过程蛋白质功能机制这一关键科学问题，主要研究细胞质膜的脂质代谢调控、线粒体的能量与自由基代谢调控、内质网蛋白质代谢调控及其关联的应激信号转导等过程的关键蛋白质功能机制，探讨亚细胞代谢调控紊乱在AD等疾病发生发展过程的作用机理，通过优势集成团队的通力合作，确保项目研究高质量实施，着重建立较完善的亚细胞代谢调控研究前沿性体系、取得相关前沿研究突破、揭示关键蛋白质的动态规律与功能机制、阐析亚细胞代谢调控的特异应激信号通路及其关键调控点、鉴定可用于筛选特异活性化合物的蛋白质等靶标系统、获得具有国际领先和拥有自主知识产权的研究成果，促进阐明重要生命活动的基本规律和向生物医学的转化应用，为蛋白质科学和脂质代谢、能量代谢、自由基代谢、信号转导等亚细胞代谢调控紧密关联领域的研究理论增添新内容，为AD等疾病的预防、诊治、药物等研究提供直接基础；同时显著提升我国亚细胞代谢调控研究的水平和影响力，使我国该领域有关研究跻身于国际前列。

（二）五年预期目标

1. 完善构建细胞质膜的脂质代谢调控与功能结构域、线粒体的能量代谢调控与核质相互作用、线粒体自由基代谢调控与线粒体质量控制、内质网蛋白质代谢调控与应激信号通路等亚细胞代谢调控研究的前沿性体系，发展相应的创新技术方法和技术平台，促进基地建设。 2. 发现亚细胞代谢调控的多种关键蛋白质及其重要复合物组分、阐明相应的功能机制与动态规律、阐析紧密关联的信号转导通路及其重要调控点，特别注重发现新的重要功能蛋白质及其相应的功能机制、特异信号通路与关键调控点。

3. 揭示多种亚细胞代谢调控关键蛋白质及其重要复合物组分影响AD等疾病的机理，鉴定多种亚细胞代谢调控相关的蛋白质等靶标系统，促进构建适宜于高通量筛选的靶标系统和筛选具有特异活性的化合物。 4. 鉴定3-5种可供AD等疾病诊治、新药研究的重要靶标，申请10-15项有关新的功能蛋白质、新方法、新技术等发明专利，促进有自主知识产权新药的研发及产业化。

5. 发表论文50-80篇，其中在国际一流期刊（IF>10）发表论文5-10篇、在国际有影响力期刊发表论文20-30篇。

6. 培养国家杰出青年等高级研究人才2-3名、高级技术型人才2-3名、博士后10-15名、硕博生30-50人。

三、研究方案

（一）学术思路

蛋白质是细胞代谢及其调控的主要执行者。本项目围绕细胞质膜的脂质代谢调控、线粒体的能量与自由基代谢调控、内质网蛋白质代谢调控及其关联应激信号通路的关键蛋白质和亚细胞水平协调机制，阐析关键蛋白质及其复合物组分和作用方式及动态变化规律。应用现代生物学（包括生物化学、细胞生物学、生物物理学、和系统生物学等）技术，分析特异信号通路，研究亚细胞代谢的关键蛋白质动态变化及其对亚细胞代谢调控作用，揭示其与AD等疾病发生发展的内在关系，创建我国亚细胞代谢调控关键蛋白质功能研究的基础理论和技术体系。

（二）技术途径

本项目依据已有工作积累基础，设置四个紧密关联的亚细胞代谢调控研究课题，包括1）细胞质膜的脂质代谢调控与功能结构域、2）线粒体的能量代谢调控与核质相互作用、3）线粒体自由基代谢调控与线粒体质量控制、4）内质网蛋白质代谢调控与应激信号通路，针对拟解决关键科学问题、主要研究内容及目标的总体技术途径如下图。 细胞质膜的脂 质代谢调控与功能结构域 线粒体的能量代谢调控与核质相互作用 线粒体自由基代谢调控与线粒体质量控制 内质网蛋白质代谢调控与应激信号通路

完善构建前沿性研究体系和发展相应的创新性技术方法 系统分析亚细胞代谢调控，研究关键蛋白质和应激信号通路的动态规律、关键调控点与功能机制，探讨APP加工、自由基产生与应激反应等相关的亚细胞代谢调控紊乱机制及其引起AD等疾病机理 注重鉴定可用于筛选特异活性化合物的蛋白等靶标系统 促进阐明重要生命活动基本规律和向生物医学的转化应用，为蛋白质科学和细胞代谢调控领域的研究理论增添新内容，为AD等疾病的预防、诊治、药物等研究提供直接基础