总结

干细胞的可塑性，Plasticity of stem cell：各种定向干细胞在不同的微环境和细胞因子的作用下，可跨系分化成为另外一种定向的干细胞

神经管分化为CNS的不同区域在三个水平上进行

1、解剖水平：神经管经过膨大或收缩，在预定脑的前端，管壁变宽变厚，形成脑室，而后端仍呈单层细胞的管状。2、组织水平：神经管壁的细胞群体经历迁移、重排，形成不同的脑功能区和脊髓。3、细胞水平：神经上皮细胞分化成多种类型的神经元及胶质细胞。 神经管的形成：人胚18天时，外胚层细胞增厚，形成神经板；20天时神经板中央凹陷形成神经沟，神经沟两端特殊的细胞团为未来的神经嵴。22天时两边的神经嵴细胞团开始向中间靠拢闭合，约24天时形成神经管。开始的细胞团脱离神经管，形成神经嵴，以后发育为植物神经系统

神经管组织发生：

1、神经板由单柱上皮构成，称神经上皮。当神经管形成后，将靠近腔面的叫内界膜，外面叫外界膜，管壁为假复层柱状上皮，基膜较厚，称外界膜。

2、神经上皮细胞不断分裂增殖，部分细胞迁至神经上皮的外周，成为成神经细胞。神经上皮细胞也分化出成神经胶质细胞，也迁移至神经上皮的外周。于是在神经上皮的外周由成神经细胞和成胶质细胞构成一层新细胞层，称套层。

3、套层的成神经细胞起初为圆球形，很快长出突起，突起逐渐增长并伸至套层外周，形成一层新的结构，称边缘层。套层中的成胶质细胞也分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，并有部分细胞进入边缘层。

4、原来的神经上皮停止分化，变成一层立方形或矮柱状细胞，称室管膜层。

5、后期神经管变为三层。套层以后形成脊髓灰质，边缘层形成白质。神经上皮层形成室管膜上皮。以后所有神经系统发育均是以这3层为基础。

神经管上皮细胞的细胞周期：M期（分裂）细胞集中于内界膜面；S期（DNA复制）细胞集中于外界膜面；G2期细胞迅速下降至腔面

脊髓的分化——神经管的下段发育：

分化过程基本保持三层结构，即边缘层→白质；套层→灰质；管腔→中央管。两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚，在腹侧形成两基板→前角，在背侧形成两翼板→后角。神经管顶壁和底壁薄而窄，分别形成顶板和底板。

脑的形成和发育——神经管的头端化过程：

1、在人胚4周时，神经管头端分化形成3个初级脑泡（前脑泡、中脑泡和菱脑泡），形成两个弯曲（前脑泡——眼泡——中脑泡——头曲——菱脑泡——颈曲——脊髓）。

2、在人胚5周时，变为5个脑泡和3个弯曲（端脑泡→间脑泡→中脑泡→头曲→后脑泡→桥曲→末脑泡→颈曲→脊髓）

3、五脑泡的发育：前脑泡的头端向两侧膨大，以后演变为大脑两半球；尾段则形成间脑

中脑泡变化不大，演变为中脑；菱脑泡演变为头侧的后脑和尾侧的末脑，后脑演变为桥脑和小脑，末脑演变为延脑

4、神经管腔的发育：前脑泡的腔演变为左右两个侧脑室和间脑中的第三脑室；中脑泡的腔很小，形成狭窄的中脑导水管；菱脑泡的腔演变为宽大的第四脑室。 5、前脑分化形成端脑、间脑和视泡；视泡最终发育为眼

6、端脑的分化：随着端脑的发育，大脑半球向后向两侧生长膨大，以致遮盖住了间脑。嗅球从两个端脑泡的腹侧长出。

7、间脑的分化：间脑由间脑泡的侧壁增厚形成，只有顶板、翼板，基板和底板消失。

8、中脑的分化：中脑发育为顶盖(Tectum)和被盖。在中脑中央的充满脑脊液的孔道是中脑导水管（大脑导水管）9、后脑头端的分化：头侧的后脑发育为小脑和脑桥。两侧的菱唇生长并向中融合后形成小脑。后脑的中央是充满了脑脊液的第四脑室。

10、末脑的发育：尾侧发育为脊髓，吻侧发育为延髓 大脑皮质的组织发生：胚胎第6周起, 套层细胞开始不断分裂增生并向表面的边缘带迁移，在套层与边缘层之间形成一层薄的细胞板—皮质板。皮质各层神经元的发生、发育和成熟的规律为：最早迁移并成熟的神经元构成VI-V层，后来迁移成熟的细胞形成IV-II层，第II层最晚

中枢神经系统发育的特点

一、神经诱导，Neural Induction

诱导本质是一部份细胞或组织可引起其它细胞产生决定与分化的作用。诱导可产生于细胞的直接接触，也可由一些可弥散的生物活性物所介导。(Contact induction & non-contact induction)。胚层间活性因子的浓度差决定着脑的区域化。包括形成神经板的原发诱导和早期脑与脊髓的次级诱导。 二、神经细胞分化 影响因素包括内因（遗传调控）和外因（神经营养因子、膜电位和缝隙连接）

三、神经细胞的迁移现象

1、发生细胞迁移的原因：○

1神经细胞的发生区与定居区不同；○

2神经元的纤维联系均有其特定的靶细胞，使之不断迁移

2、神经纤维的末端出现膨大，称之为“生长锥”。生长锥是发育神经元引导突前端的结构。生长锥作阿米巴样运动，能引导神经细胞迁移

3、神经细胞的迁移由星形胶质细胞引导，放射状胶质细胞在引导神经细胞迁移过程中起着决定作用。神经嵴细胞的迁移没有胶质细胞牵引，放射状胶质细胞即转变为星形胶质细胞。

4、局部化学因子对细胞迁移起到一定作用。随着发育阶段的不同，神经细胞粘连分子（NCAM）也在发生化学变化。这种情况出现在细胞迁移前的胚胎早期和细胞分化即定居后的晚期阶段。

唾液酸含量多的NCAM-H粘着力弱，为细胞迁移提供自由，它们恰好出现在细胞迁移和突起生长时期。有四类诱向因子：接触介导的吸引/排斥因子；化学介导的吸引/排斥因子

5、生长锥诱导因素：接触介导因子→短距离的诱导作用；可扩散的化学因子→长距离的诱导作用

四、神经细胞的程序性细胞死亡，Programmed Cell Death（PCD）

胚胎时期产生的神经元在向成体发育过程中通过编程性细胞死亡几乎丢失了50～80%。其机制可能为靶细胞营养竞争学说（神经营养因子假说）。这一过程首先是适应发育进程的需要，也是机体保护自身的健康生存的

有效措施。 PCD与细胞凋亡（Apoptosis）使清洁性死亡使神经系统达到发育有序且高度精确。 五、突触容量的改变 突触容量：突触数/每个神经元胞体和树突。在发育早期急剧上升，婴幼儿至青春期突触容量不变，之后急剧下降。突触发育的程序性和地域性，消退现象及小胶质细胞的吞噬作用造成了突触容量的改变 中枢神经系统常见发育畸型：1. 无脑畸形→前神经孔不闭合，前脑原基发育异常；2. 脊柱裂；3.、脑积水；4.、脑膜膨出；5、先天性痴呆

十、神经损伤与再生

神经元胞体对损伤的反应：

1、形态变化：胞体肿胀；尼氏体分散、消失（染质溶解，chromatolysis）；细胞核偏位；突触末梢减少

2、功能变化：递质合成功能抑制；损伤与再生相关基因（ NF-κB ， GAP43等）表达增加

3、跨突触变性（中枢神经系统特有的反应）：包括顺行性~和逆行性~

4、决定神经元存活与否的因素：○

1损伤的严重程度和损伤部位与胞体的距离（越近越易死亡）；○

2轴突有效侧支越多，存活几率越大；○

3动物的年龄（新生动物神经元逆行性死亡程度较成年动物严重，可能与靶源性营养因子的丧失有关。成年神经元对靶源性营养因子的依

赖性减弱）○

4神经元类型○5轴突周围的环境（外周神经轴突损伤后神经元多存活，条件适宜时神经可以再生。成年动物中枢神经系统神经元轴突损伤后神经元常死

亡）○

6神经元兴奋性（神经元保持适宜的兴奋性，可促进其在轴突损伤后的存活）

5、神经元化学标志物的变化：○

1氧代谢率升高，代谢酶上调○

2微管相关蛋白(MAP)、生长相关蛋白(GAP-43)和P75NTR表达增多○

3神经肽、神经递质、酶的表达变化

6、电生理学变化：大多数轴突损伤的神经元-电活动的增强，再生后恢复正常

7、轴突损伤引起神经元分子转导变化：○

1.靶细胞源性物质的丧失（靶源性生长因子提供逆行性信号丧失）○

2.轴突损伤区大分子物质的逆行性转运（轴突损伤区新的

大分子物质逆向转运是引起神经元胞体变化的原因）○

3.损伤局部非神经元细胞信号（反应性胶质细胞可产生不

同类型的生长因子和细胞因子）○

4. 轴突损伤区离子与小分子物质的内流（Ca2+可通过损伤区内流并逆行转运

到神经元胞体）○

5. 神经元内源性毒性物质（兴奋性氨基酸、自由基、NO、胞内游离Ca2+、特定蛋白质，如β

-淀粉样物质和部分细胞因子）○

6. 神经元内源性保护物质

神经轴突对损伤的反应：

1.损伤远端轴突反应—瓦勒氏（Waller）变性：○

1轴突变性、坏死；○

2髓鞘的崩解、分离；脂滴球；○3周围的细胞吞噬（30d）

2.损伤近端轴突反应：○1数个鞘髓郎飞氏结崩解；○2巨噬细胞吞噬消化残留的坏死轴突；○

3近端轴突的断端坏死、出芽形成生长锥

3.损伤后轴突细胞骨架的变化：轴突断端钙内流激活蛋白酶，使轴突骨架崩解 中枢神经系统损伤

1.中枢神经系统轴突损伤后清理轴突和髓鞘崩解碎片的过程显得较为缓慢，虽然CNS与PNS损伤后轴突和髓鞘的反应是相似的，但损伤细胞环境存在着巨大差异。造成这些损伤反应差异的原因是：1）PNS雪旺氏细胞 vs CNS少突胶质细胞；2）CNS中巨噬细胞的募集及清除作用不及PNS；3）CNS中小胶质细胞向吞噬细胞转变的延迟

2.PNS神经元变性仅限于受损神经元，不累及下一个神经元；而CNS受损可跨越突触引起与之接触的下一个神经元变性。称为跨神经元或跨突触变性（Transynaptic Degeneration）

3.CNS存在继发性损伤，即延迟性轴突损伤

周围神经再生：雪旺细胞增殖形成Büngner带，诱导和支持着再生新芽的发生和生长并将之引向靶结构。因此损伤近距离、基板完整，可以再生

中枢神经再生：成髓鞘细胞为少突胶质细胞，神经纤维无基膜包裹，小胶质细胞清除作用较慢，不能快速有效地清除受损的轴突及其髓鞘的碎片以营造有利于再生的环境；星形胶质细胞增生肥大，在损伤区形成致密的胶质瘢痕。大多数再生轴突新芽不能越过此胶质瘢痕；即使能越过，也没有如同周围神经纤维那样的基膜管和Büngner带那样有序的再生通道引导再生轴突到达目的地

CNS髓鞘中存在的再生抑制性物质：轴突生长抑制因子如髓鞘相关蛋白（MAG）；少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（OMgp）和Nogo（Nogo分子有三个亚型，各亚型C末端高度相似，含有66个氨基酸残基组成的亲水环状片段Nogo-66，Nogo-A的N末端特殊为amino-Nogo，它与Nogo-66具有抑制轴突生长的作用）等

星形胶质细胞的抑制作用：在CNS损伤部位，星形胶质细胞增生、突起相互交织最终形成胶质瘢痕，GFAP染色呈强阳性。而成纤维细胞迁移到损伤处，与星形胶质细胞形成边界，成纤维细胞分泌semaphorin引起生长锥塌陷；生长锥Eph与星形胶质细胞和髓鞘上的ephrin（抑制蛋白）作用，使轴突再生受到抑制

星形胶质细胞反应影响神经再生：①不能提供适当的神经再生的基质；②不能产生足够的分子诱导支持轴突再生；③合成抑制轴突延伸的因子；④胶质瘢痕的机械阻挡作用

小胶质细胞正面效应：○

1PNS损伤后再生轴突要进入CNS环境需要适量的炎性反应存在。○

2巨噬细胞分泌的一些物质如NGF、NT-3、血小板因子、IL-2等其促进轴

突再生。○

3通过降解髓鞘组分促进神经再生 小胶质细胞正面效应：○

1Microglia活化后分泌的神经毒性物质是CNS继发性损伤的重要启动因子。○

2刺激Astrocyte合成再生抑制分子，并促进胶质瘢痕的形成。○

3合成再生抑制分子。 CNS再生困难的主要原因：成髓鞘细胞为少突胶质细胞；小胶质细胞清除作用较慢；星形胶质细胞增生肥大形成胶质瘢痕；神经纤维无雪旺细胞和基膜包裹；神经营养因子缺乏；轴突生长抑制分子的存在。

十一、临床神经生物学

脑老化，Brain aging：是指脑生长、发育、成熟到衰老过程中的后一阶段，是一种正常的生理现象，即生物老化现象，在生物学上是一个不可避免的阶段。包括一系列生理的、心理的、形态结构和功能的变化。其机制包括遗传因素和环境因素

脑老化过程中形态和功能改变：1)脑的萎缩（重量降低，脑回萎缩，脑室扩大等）：2)脂褐素的积聚（神经元胞体逐渐聚积大量含高脂成分的折光颗粒，称为脂褐素,又被称为衰老色素，是迄今为止诊断脑老化的一个明确而公认的指标）3）神经递质释放减少4)神经元数量减少；5)树突棘数目减少；6)大脑功能减退（思维活动减慢，对外界反应欠灵敏，记忆力和认知能力减退等） AD的病变位置：边缘系统海马&大脑皮层

AD的病理特征（老年斑&神经原纤维缠结&细胞间连接缺失及细胞死亡导致弥散性大脑皮质萎缩）： 1．老年斑（senile plaque）：以淀粉样蛋白(Aβ)沉积为特征的神经元外结构。结构特点——以淀粉样蛋白为核心，有变性轴突、反应性星形胶质细胞以及小胶质细胞。主要分布在边缘系统，存在于神经细胞间隙内。老年斑的主要成分是淀粉样物质——β淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）。Aβ由其前体蛋白APP裂解产生，

包括三条分泌途径：○

1α分泌酶：非Aβ源性途径，不产生完整的Aβ分子。○

2β分泌酶和γ分泌酶，产生完整Aβ，称为Aβ源性途径。○

3溶酶体途径，细胞膜的APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作用于Aβ两侧的肽键，导致完整Aβ的生成，此即APP的溶酶体降解途径。ApoEε4可与Aβ结合形成一种抗水解、抗变性的稳定复合物，促进老年斑的形成

2、Aβ介导的神经毒性作用机制：○

1过氧化损伤；○2神经细胞凋亡；○

3炎症反应（诱导小胶质细胞、星形细胞产生炎症因子等物质）○

4突触功能障碍；○5钙超载○6加速tau蛋白磷酸化

3. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)：神经元内的神经原纤维增粗、扭曲而形成缠结。常见于海马、杏仁核、颞叶内侧及额叶皮质的大神经元。这一变化是神经元趋向死亡的标志。一般特征为胞体内原纤维变粗、扭

曲、不规则排列, 甚至成一团绒球状, 有些占据了胞质的大部分；电镜下，神经原纤维缠结由变性双股螺旋纤维(PHF)所组成，成束密集排列的纤维结构；异常磷酸化的tau蛋白是PHF的主要成分；蛋白磷酸酶与蛋白激酶调节失衡是tau蛋白异常磷酸化的机制；ApoEε3或ε2与非磷酸化的tau蛋白结合，起保护作用，缺失可能是NFT形成因素。

影响AD的其他因素：1、炎症反应；2、氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子；3、神经递质

PD是慢性进行性神经系统退行性疾病，以静止性震颤、肌肉僵直、运动弛缓与体位不稳为主要临床表现

PD主要病理变化：PD的神经元死亡在胞质中伴随有Lewy小体（突触核蛋白、神经纤维丝蛋白和泛素蛋白。）出现，特别是在黑质致密带。 PD与基底神经节DA神经元：黑质致密部多巴胺能神经元大量变性坏死，造成投射至纹状体的DA含量下降，导致震颤、肌肉僵直、运动弛缓与体位不稳等一系列症状。抑制过程为：黑质多巴胺减少→苍白球内侧部对丘脑—皮质投射神经元的活动抑制增加→运动抑制→PD PD的分子病理学：

1．代谢性损害的分子机制：1)氧化应激性损害（PD患者黑质神经元死亡的主要因素）；2)兴奋性氨基酸的神经毒性；3)线粒体的损伤；4)多巴胺转运体和囊泡转运体:5)神经营养因子缺乏性损害；6)神经肽异常性损害 2．免疫功能异常 3．环境毒素性损害