实验室信息表 - 图文

（****实验室）信息表

实验室名称 ： 福建省天然药物药理学重点实验室 学科分类 ： 依托单位 ：通讯地址 ：联系人 ：联系电话 ：传真 ：邮

箱 ： 福建医科大学药学院

福建省福州市大学新区学府北路1号张志强

一、 实验室的研究方向，主要研究内容，未来3年的目标

2.1肿瘤药理。

（1）合成小分子抗肿瘤药物研究：从我省特色中药姜黄中寻找分子靶点抗癌药，长期研究发现多酚类化合物姜黄素（Cur）是热休克蛋白90的抑制剂。但是Cur水溶性差，生物利用度低，成为限制其临床应用的主要因素和产业化的瓶颈。在此基础上通过药物分子设计，合成系列衍生物，寻找比Cur更强的抗癌作用，又有优良的药代动力学特性的先导化合物。2017年以前，相关研究成果已获中国发明专利9项，发表16篇SCI论文，多篇论文发表于国际权威杂志。曾获德彪中国奖三等奖、福建省科技进步二等奖、福建省自然科学三等奖，福建省医学科技一等奖等奖项。在2017-2018年度，该方向发表论文3篇，其中SCI论文2篇；获得中国发明专利授权3项，英国专利授权1项；“姜黄素结构改造、剂型筛选与活性评价的系列研究”获福建省科学技术进步奖三等奖。 （2）天然小分子抗肿瘤药物研究：课题组从雷公藤中提取纯化得到高纯度雷公藤内酯醇晶体，完成多种人癌鼠移植瘤模型和人癌细胞系的评价。课题组的研究表明，TPL对人结肠癌裸小鼠移植瘤模型的效果明显强于人血液系统肿瘤的裸小鼠移植瘤模型，有望开发成对消化道肿瘤具有特殊疗效的抗癌一类新药。2017-2018年度，该研究方向发表论文1篇。

进行灵芝抗肿瘤组分中药的系列研究，发现灵芝抗肿瘤有效部位的新组合可以大幅度提高其体内抗肿瘤效果，可望开发成为新的灵芝组分中

药。从灵芝中提取分离得到新的三萜单体，发现具有逆转肿瘤多药耐药的活性。2017-2018年度，该研究方向获中国发明专利授权2项。 （3）药物新靶点的研究和多靶点抗肿瘤药物研究

基于网络药理学，寻找和验证DNA修复网络的新靶点，研发多靶点抗肿瘤新药。实验室在国际上首先报道IKKβ能够调控DNA修复，发现了IKKβ抑制剂能够有效增敏乳腺癌的放射治疗，且在AML细胞中可抑制DNA修复，在移植瘤小鼠体内明显增强DNA损伤药物的抗肿瘤作用。该研究方向已获得3项国家自然科学基金面上项目和省杰出青年项目的资助，2017年以前，该方向已发表SCI和核心期刊论文30余篇，申请专利3项。2017-2018年度，该研究方向发表SCI论文1篇。实验室在该方向上继续寻找和验证DNA修复调控网络中起重要作用的几个mRNA和LncRNA，利用计算机模拟技术，设计、筛选、化学合成新型的、具有自主知识产权、多靶点的DNA修复抑制剂。 2.2 神经药理。

本研究方向长期致力于探索药物或药用活性神经精神药理作用及其机制，已在国内外发表研究论著80多篇，其中SCI源期刊13篇，《MEDLINE》收录21篇；获得国家发明专利授权3项。近年来致力于钩吻生物碱单体抗神经精神疾病作用及其机制研究以及相关的创新药物研发工作，率先从本地盛产的钩吻分离纯化获得钩吻素子等钩吻生物碱单体，并发现2种新的钩吻生物碱单体；优先发现钩吻素子等钩吻生物碱单体具有抗神经病理性疼痛、慢性炎性疼痛作用以及抗焦虑作用、抗类风湿性关节炎作用。2017-2018年度，该研究方向发表SCI论文2篇。

2.3 生物肽生化药理。

主要进行下列两方面的研究：蛇毒中活性组分的分离纯化及药理学活性研究，如抗肿瘤活性成分细胞毒素、金属蛋白酶抑制剂等。眼镜蛇毒含有能特异性破坏肿瘤细胞膜的毒素称细胞毒素,“癌息定”是从眼镜蛇毒中分纯到的细胞毒素纯品，已完成药学、药理学大部分工作，现对动物的急性、长期和特殊毒性进行研究，评价其安全性，为申请临床研究提供临床前研究资料。 今后的研究方向

（一）以分子伴侣相关的蛋白降解为靶点的抗肿瘤药物研究

分子伴侣是一类能帮助新生蛋白质进行正确组装、折叠、转运、维持其稳定性，主要包括热休克家族（HSP90\\HSP70\\HSP60）和伴侣素家族（TCP1）。在肿瘤发生发展及转移过程中,分子伴侣具有重要的作用。肿瘤重编程导致肿瘤增殖、耐药、代谢异常等过程中产生新的蛋白质，这些新生蛋白质都需要分子伴侣功能发挥作用，才能启动肿瘤增殖、耐药等恶性表型，因而抑制肿瘤细胞的分子伴侣功能，就有可能导致肿瘤重编程的重要蛋白被降解，最终抑制肿瘤细胞凋亡、焦亡并逆转伴随的肿瘤代谢异常。

1. Hsp90抑制剂对肿瘤细胞代谢的影响

由于肿瘤组织通常处于低氧、营养缺乏等应激状态，需要表达许多功能蛋白质以应对应激状态之需，因此肿瘤细胞高表达各种分子伴侣以确保这些蛋白不被蛋白酶体降解，热休克蛋白90（Hsp90）就是其中最重要的一种。许多癌基因产物蛋白都是Hsp90的客户蛋

白（client protein）需要与Hsp90分子伴侣复合物结合才能获得足够的稳定性与活性。有趣的是与维持肿瘤代谢特征有关的重要蛋白质，例如Akt、HIF-1、Myc等都是Hsp90的客户蛋白。因此Hsp90在肿瘤能量代谢中处于调控的核心地位。如果抑制胞浆和线粒体的Hsp90，就有可能阻断肿瘤细胞生存所需的能量供应和生物分子合成，促使肿瘤细胞凋亡或死亡，为肿瘤治疗提供多靶点、多通路的治疗新策略，同时也为Hsp90抑制剂的研究开辟了新的领域。

本团队前期研究发现4-芳甲基姜黄素类化合物C086是肿瘤细胞胞浆与线粒体Hsp90的抑制剂，本研究方向进一步研究C086对癌细胞株胞浆、线粒体Hsp90功能的影响与能量代谢及其抗肿瘤作用特点的关系，重点分析对增殖缓慢的肿瘤细胞线粒体OXPHOS的影响与抑制肿瘤细胞干性特征的关系，以及对增殖期肿瘤细胞胞浆糖酵解影响与增殖抑制的关系；为开发新型胞浆与线粒体Hsp90双重抑制剂抗肿瘤候选新药奠定基础，拓展Hsp90抑制剂的研究的新领域。

2. 靶向蛋白降解新技术PROTAC的小分子抗癌药的研究 基于前期工作基础，本团队的整体建设目标是探讨白血病、消化道肿瘤以及鼻咽癌细胞在增殖、肿瘤耐药等重编程过程中分子伴侣所起的重要机制，寻找与分子伴侣相关的肿瘤靶蛋白降解新靶标，并且建立靶向蛋白降解新技术PROTAC平台，研发出1-2种有成药性的新型小分子抑制剂。

（二）以肿瘤细胞DNA损伤修复为靶点的抗肿瘤药物研究

损伤DNA是当前临床治疗肿瘤常用的放射治疗及绝大多数抗癌