创新药行业深度报告-上书房信息咨询

创新药行业深度报告

报告综述：

双抗已有 24 亿美元重磅品种，近年将迎来上市爆发期。双抗是通过化学 偶联、重组 DNA 或细胞融合的方式，将不同的重链和轻链组合，从而产 生能够同时特异性结合两个不同抗原的人工抗体。目前上市的 3 款双抗中， Roche 研发的 Hemlibra 在 2020 年实现了 24 亿美元收入，成为重磅品种。 218 款在研药物中，大部分双抗产品仍然处于 I 期临床试验，伴随研发逐 步推进，未来 3-5 年将有望迎来双抗药物上市井喷。从适应症布局来看， 超过 80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道最为热门。由于我国起 步较晚，国产自研产品主要集中在临床前，在目前进入 III 期临床的 8 款药 物中，仅一款国产药物，为康宁杰瑞自主研发的 KN046。

历经 60 年发展，双抗技术已逐步成熟。双抗作为人工抗体，主要通过将 2 个不同的 H 链和 2 个不同的 L 链组合而成，这种随机组合方式可以产生 16 种不同的组合，难以从中分离目标双抗，该现象被称为“链交换问题”。 历经多年发展，目前双抗轻重链错配问题逐步得到解决，形成了包括 KIH、 Crossmab、DuoBody、BiTE、TandAb 在内的 40 余个特色技术平台。各个平台之间的结构设计有所差异，通过不同的方式解决双抗的技术难点。

双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白。从作用机制来看，双抗大致 可以被分为四个类型，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免疫细胞激活、促 蛋白复合体生成机制。根据目前公布的临床数据，双抗已展现出相比单抗 联用疗法、CAR-T 和小分子药更好的疗效，甚至在这些现有疗法治疗失败 或产生耐药的患者中也出现显著有效应答。我们认为，伴随技术的持续进 步以及临床的不断推进，双抗有望填补甚至取代现有疗法在部分适应症中 的应用，成为未来重要的临床治疗选择之一。

一、 大多双抗药物仍处于早期临床，近年有望迎来收获期 1.1 历经 60 年发展，双抗技术已逐步成熟

天然抗体是由两条重链（H 链）和两条轻链（L 链）的氨基酸组成的四聚体，含两个相同的结合抗 原位点的 Fab结构域以及一个 Fc 结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体（BsAb）则是通过 化学偶联、重组 DNA 或细胞融合的方式，将 2个不同的 H链和 2个不同的 L链组合，从而可以同 时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体。自概念首次被提出，双抗技术至今已发展了 60年。随 着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。

1.2 双抗药物已出现超 20 亿美元收入的重磅品种

目前已获批上市的三款产品分别为 Removab、Blincyto 和 Hemlibra。其中，Removab 作为全球首 个商业化的双抗药物，因销售不佳及副作用等原因于 2017 年退市。

而 Blincyto和 Hemlibra两款双抗药物技术相对更成熟，在临床上也展现了较好的疗效，因此自上市 后一直保持放量，2020 年分别实现 3.79 亿美元和 21.90 亿瑞郎（约24.44 亿美元）收入。

从放量速度来看，Blincyto 的放量速度相对较慢，上市后的年复合增速约为 138%，可能是由于 Blincyto 半衰期仅 2 小时，患者需要频繁给药，因此虽然疗效显著但与其他现有疗法相比依从性更 差所致。而 Hemlibra 上市后的年复合增速超过 300%，并于上市第三年成功突破 20 亿美元销售额 大关，成为重磅品种，主要是由于 Hemlibra相比血友病传统疗法在给药便利性和疗效上均有所提升 所致：与现有血友病每周注射三次的治疗方式相比，Hemlibra仅需每周甚至每两周注射一次，显著 提高患者依从性；同时，Hemlibra疗效提升较为显著，还可以避免耐药性出现，因此部分取代了传 统疗法，实现快速放量。伴随双抗研发技术的不断进步，在研的双抗药物也进一步改善了用药周期 和副作用的问题，未来有望产生更多重磅品种。

1.3 肿瘤领域热度最高，未来 3-5 年有望迎来上市爆发期

由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年 发展迅速，成为了癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。此外，双抗还 具有能够靶向过去“不可成药”靶点的潜力。近日，约翰霍普金斯大学的研究团队在《Science》杂 志上发布最新研究，成功开发出靶向 RAS 和 p53突变体的双抗，

这两个靶点在传统小分子药物领域 很难被有效靶向，而双抗取得了突破性进展，其治疗潜力得到进一步验证。

根据药渡数据库显示（不完全统计），全球目前有 218款双抗药物处于临床及临床前阶段。从适应症 来看，超过 80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。

从研发阶段来看，在研管线中，有 157 个已经进入临床阶段，其中大多数处于临床 I 期阶段。伴随 研发逐步推进，未来 3-5 年将有望迎来双抗药物上市井喷。从国内外进展情况来看，我国的双抗研 发相比国外起步较晚，因此目前我国大部分管线主要集中在临床前阶段。

现在进入临床 III 期的双抗药物一共有 8款，其中 1款由国内企业自主开发，是康宁杰瑞的 KN-046。 而进入 III 期双抗药物数量最多的公司是 Roche，共有 3 款药物。

1.4 双抗近年成为管线合作的热门投资方向

从目前企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此双抗研发管线较为丰富。拥有最多双抗 研发管线的企业是 Roche，Amgen 和 Janssen 紧随其后。国内企业方面，拥有较多双抗药物布局 的企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。