地舒单抗注射液生物类似药（骨质疏松适应症）临床试验设计指导原则（征求意见稿） 

地舒单抗注射液生物类似药（骨质疏松适应症）临床试验设计指导原则

（征求意见稿）

目 录

一、概述 ...................................................................................... 3 二、地舒单抗生物类似药临床研究策略 ................................. 4 三、地舒单抗临床研究设计要点 ............................................. 4 （一）健康受试者药代动力学比对研究 ............................ 4 （二）临床有效性比对研究 ................................................ 5 （三）其他需要重点关注的问题 ........................................ 7 1. 安全性和免疫原性研究 ................................................ 7 2. 患者药代动力学研究 .................................................... 8 四、小结 ...................................................................................... 8 五、参考文献 .............................................................................. 9

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一、概述

地舒单抗注射液是全人源化单克隆抗体（IgG2类），以高特异性和高亲和力结合并中和RANK配体（RANKL）的活性，阻止RANKL与其同源受体RANK结合，从而抑制破骨细胞末端分化和活化。地舒单抗注射液由美国安进公司研发上市，具有两种不同规格：60 mg（1.0 ml）/支和120 mg（1.7 mL）/瓶，商品名分别为：Prolia?和XGEVA?，其中60 Prolia?用于骨质疏松适应症的治疗。本文仅讨论地舒单抗注射液用于“骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症”的生物类似物临床试验设计相关问题。

随着地舒单抗原研产品各项专利陆续到期，国内多家制药企业开始启动地舒单抗生物类似药的研发。截至目前全球尚无地舒单抗生物类似药获批上市。

本文在原国家食品药品监督管理总局发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[1]（以下简称“生物类似药指导原则”）基础上，结合地舒单抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为国内地舒单抗生物类似药的临床研发提供参考。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

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二、地舒单抗生物类似药临床研究策略

原则上，地舒单抗生物类似药应以在我国上市的原研药Prolia?为参照药，开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。

药代动力学比对试验需要在健康受试者中，开展与参照药比对的单次给药生物等效性研究，验证候选药与参照药PK特征的相似性。临床比对研究需选择“骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症”适用人群，开展与参照药进行比较的临床等效性研究，以支持按生物类似药注册上市。

对于国外已上市的Prolia?生物类似药如申请在国内上市可进行桥接性研究。

三、地舒单抗临床研究设计要点

生物类似药临床试验应进行科学合理的设计，证明候选药与参照药的相似性。

（一）健康受试者药代动力学比对研究

试验设计：建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计评价其PK特征的生物等效性。由于地舒单抗半衰期较长，平均半衰期为26天（范围：6-52天），研究中须设置合理的评估周期和采血点。

研究人群：健康受试者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与参照药之间PK特征的一致性，通

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常可以仅选择健康成年男性受试者，但仍建议通过入选排除标准对可能影响药代动力学参数的因素进行控制，如年龄、体重/体重指数。由于地舒单抗的清除和分布受体重影响，建议尽量控制受试者体重在相对较窄的范围内。

剂量及给药途径：选择的给药剂量应能敏感地分辨候选药和参照药PK特征差异。推荐采用实际应用中的给药剂量，即：60mg，皮下注射。建议选择统一的注射部位。

终点指标与界值：生物类似药的PK比对试验通常采用等效性设计，AUC0-∞和Cmax是判断生物等效性的主要研究终点，AUC0-t作为重要的次要研究终点进行比较分析。等效性界值设定为双侧90%的置信区间80%-125%。

样本量：通常双侧90%置信区间可接受的等效性判断界值为80%-125%，估算样本量时把握度建议取80%。样本量设置还应结合参照药既往信息及药代参数变异情况综合考虑。

（二）临床有效性比对研究

试验设计：临床比对研究的目的是证明与参照药临床疗效的相似，推荐采用等效性设计，应以参照药为对照，进行随机、双盲、平行对照试验。参照药应符合《关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告》（2019年第44号）[2]。