美国国家综合癌症网络软组织肉瘤临床实践指南（2019年第6
版）胃肠间质瘤内容介绍与更新解读（完整版）
摘要
胃肠间质瘤（GIST）的诊断和治疗已日趋标准化和规范化。近20年来，随着分子水平发病机制的揭示和小分子酪氨酸激酶受体抑制剂的成功应用，GIST治疗已经成为精准医疗时代最经典的实体肿瘤靶向治疗成功范例之一。2020年2月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤临床实践指南（2019年第6版）》，与既往版本相比，新版指南中的一大亮点是更新了靶向新药avapritinib的治疗推荐，进一步推动了GIST的精准靶向治疗。
美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。2020年2月，NCCN发布了最新版的\软组织肉瘤临床实践指南（2019年第6版）\（新版指南）[1]。与2018年最后一版指南（2018年第2版）相比，新版指南在胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）内容部分，一大亮点是更新了新型靶向药物avapritinib的治疗推荐，进一步推动了GIST的精准靶向治疗。本文拟对新版指南做一介绍并对其中主要更新点加以解读。
一、新版指南介绍
与既往版本一致，在新版指南中，GIST的内容包括如下几个部分：临床诊疗流程、临床诊疗原则和讨论部分。延续既往形式，新版指南以7张流程图的形式直观描述GIST的临床诊疗路径。
（一）GIST临床诊疗路径 1．疑似GIST的初步评估：
指南提出，所有疑似GIST的患者，需要接受具有肉瘤诊疗经验的多学科综合治疗协作组（multi-disciplinary team，MDT）的评估，以决定进一步处理原则。对于外科切除无显著风险者可直接切除，并根据病理决定后续治疗；对于外科切除伴显著风险者，需要评估其是否可能从术前伊马替尼治疗中获益，从而决定是直接手术、还是活检后使用术前伊马替尼治疗；对于不可切除或转移性GIST，在活检后开始靶向药物治疗。
指南强烈推荐，在药物治疗前对活检样本进行KIT/PDGFRA基因突变检测，以确定突变类型对药物治疗是否敏感。对于KIT/PDGFRA野生型的GIST，推荐进行琥珀酸脱氢酶B（succinate dehydrogenase B，SDHB）的免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测，如果阴性提示为琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺陷型GIST，考虑行基因胚系突变检测。此处指南对GIST的病理报告规范加以要求，指出应包括解剖部位、大小和准确计数的核分裂象。
值得注意的是，在新版指南中，本流程的标题由之前版本的\的初步评估\改为\疑似GIST的初步评估\，无疑更符合临床使用实际，因为有一定比例初诊为GIST的黏膜下肿瘤，最终通过活检或外科手术证实并非GIST，而是其他间叶来源肿瘤，如平滑肌瘤和神经鞘瘤。
2．直径<2 cm的胃极小GIST的诊治：
指南针对直径<2 cm的胃极小GIST，推荐通过内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）引导下细针穿刺活检及采取影像学手段（腹盆腔CT或MRI）评估肿瘤危险度，进而决定治疗方式。EUS下出现边缘不规则、囊性变、溃疡形成、强回声灶以及异质性等特征性表现，可能提示肿瘤具有更高危险度，建议手术切除；反之可考虑定期行EUS或影像学随访
[2]。
3．GIST活检后的治疗：
指南推荐，GIST患者接受伊马替尼治疗必须先通过合适的手段进行病理学活检，然后根据其结果再结合手术可切除性，决定是否直接手术或伊马替尼治疗。指南指出，伊马替尼术前治疗可能会影响对GIST复发风险的准确评估，因此仅适用于通过药物治疗可实现肿瘤降期，进而降低手术并发症发生率的病例。指南也强调推荐进行基因检测，因为基因表型有助于预测药物治疗反应。术前治疗可能需要6个月甚至更久来达到最大反应，对于潜在可切除而接受伊马替尼术前治疗的患者，可能会在治
疗过程中迅速进展为不可切除，因此必须密切监测。此处指南也指出，对于SDH缺陷型GIST，并不推荐采取具有显著风险的扩大手术（如全胃切除术）。
4．潜在可切除GIST的术前治疗：
潜在可切除GIST指的是可通过外科手术实现完整（切缘阴性）切除的GIST，但手术具有显著的风险。对于可通过伊马替尼术前治疗降低手术并发症发生率的潜在可切除GIST，指南推荐通过基线影像学评估后开始伊马替尼治疗，在兼顾治疗反应和患者耐受性的基础上，由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机（在药物治疗实现最大反应后或疾病持续稳定时，一般需要至少6个月）。在药物治疗过程中出现疾病进展的病例，如仍存在手术机会者，可行手术切除；反之，则进入进展期GIST诊疗流程。指南指出，药物治疗过程中，如出现危及生命的严重不良反应，需要考虑换用舒尼替尼（sunitinib）；如患者发生出血或出现临床症状，需要考虑及时外科手术。
GIST的不同基因表型对伊马替尼治疗反应并不一致。约90%的KIT基因外显子11突变和约50%的KIT基因外显子9突变对伊马替尼标准剂量（400 mg/d）治疗有反应，后者可通过增加伊马替尼剂量到800 mg/d以提高反应率；除D842V突变的大多数PDGFRA基因突变对伊马替尼治疗有反应；KIT/PDGFRA野生型GIST对伊马替尼治疗的反应率介于0~45%，其中以SDH缺陷型、NF1或BRAF基因突变为驱动的野生型
GIST从伊马替尼治疗中获益的可能性较小，SDH缺陷型GIST对于舒尼替尼治疗的反应率高于伊马替尼；转移性GIST出现耐药往往是由于出现了KIT/PDGFRA基因的耐药性继发突变。
术前药物治疗期间的影像学评估一般选择每隔8~12周进行全腹部增强CT或MRI检查，PET-CT有助于在药物治疗开始后2~4周内早期判断药物反应、或用于CT及MRI无法明确判断药物反应时进行辅助诊断，但一般无需利用PET-CT进行常规随访。
关于术前停药和术后恢复治疗，伊马替尼可在术前停药并在术后恢复进食后继续治疗；如患者使用舒尼替尼或瑞戈非尼（regorafenib）则需要在术前1周停药，并在术后经过评估恢复后继续治疗。指南建议，药物治疗中出现疾病进展的病例转由肉瘤专业诊治中心进行评估，同时需要考虑到以下两个问题，即患者药物治疗依从性和少数情况下肿瘤的增大并不提示药物治疗无效。因此，CT影像学评估需要综合肿瘤病灶的大小与密度。
5．不可切除或复发转移GIST的治疗：
不可切除或复发转移GIST的治疗流程与潜在可切除GIST的术前治疗基本一致，具体为通过影像学基线评估后开始靶向药物治疗。新版指南在该部分做出了重要更新，将新型靶向药物avapritinib作为PDGFRA基因外显子18突变（包括D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST
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