0期临床试验

[健康报]研发新理念：0期临床试验

发布日期：2011-04-26 信息来源：健康报

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近年来，无论是跨国制药公司还是小型制药公司都在缩减成本，减少开支，以控制临床研发的风险。据报道，药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段，因为药物的毒性很难预料。统计还表明，从临床1期剔除的药物有40%左右是因为药代动力学不佳。 为了更好地控制新药研发过程中的临床风险，使更多的有效化合物能够尽快上市，美国食品和药物管理局（FDA）在2006年发布了探索性IND研究指导原则，也就是我们所说的临床1期前研究，即0期临床试验。

0期临床试验风险较小

0期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后，但还未正式进入临床试验之前，允许研制者使用微剂量(一般不大于100微克，或小于1%的标准剂量) 在少量人群(6人左右，健康志愿者或者病人)进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。它的优势在于能够花费相对较少的资金，获取药物的相关实验数据。如果药物在0期临床试验出现安全问题，可以及时调整临床1期试验，甚至放弃临床1期试验，从而减少不必要的浪费。

从另一方面讲，有了0期临床试验的药代动力学和安全性数据，可以更加科学地制定临床1期试验的方案，从而加快药物后期的临床试验，进而加快药物上市。在风险控制方面，0期临床试验研究由于剂量很低、受试者数量少、给药时间短，因此可能带来的临床试验风险也较小。

但并不是所有的药物都适合。进行0期临床试验的前提是首先必须明白药物的具体作用机制，不然很可能会在0期临床试验的基础上得出错误的结论；其次为了评价药物的靶向作用，必须事先建立如正电子放射断层造影术等药物的微量检测方法，以及合适的处理过程，另外生物标记物也应该事先确立；再者就是化合物的治疗指数应该高，如抗癌药物，以便在较短的治疗过程中充分显示疗效。 0期试验同时应有必要的治疗

在进行0期临床试验时，必须要考虑微剂量药物所带来的后果，因为有限的药物暴露量，几乎没有什么治疗作用。这一点可能会影响患者的参与兴趣，进而阻碍患者的招募进程。因此，首先必须让所招募的患者明白0期临床的性质和意义，在0期治疗的同时，也需要开展其他的辅助治疗，以免耽误病人的治疗。另外，0期试验的调研者也有义务在临床试验结束之后提供必要的治疗。

雅培公司在2007年首先进行了抗肿瘤药ABT-888的0期临床试验。ABT-888是一种多聚ADP-核糖抑制剂。雅培进行0期临床的目的是寻找服药患者体内生物标记变化。在0期临床试验中，他们确立了抗癌药物ABT-888的有用生物化学和药代动力学特性。并且通过试验结果，雅培公司避免了在后期的临床试验中的单一疗法，而选择了组合疗法，从而加速了ABT-888的开发。目前该化合物已经进入到了临床3期的试验研究。

0期临床研究离我们并不远

从目前来看，进行0期临床试验的厂家还不算多。一方面可能是一些厂家对于0期临床试验还持观望态度，大型制药公司基本都有一套比较成熟的临床研发系统，0期临床的引入并不能和他们的临床研究系统和理念立即磨合，这需要药政部门和制药企业不断地探讨和相互适应。另一方面，0期临床试验本身也存在一些不足之处，微剂量并不能真实反映药理学剂量所产生的药效。现在进行0期临床实验的目的是加快药物的整体开发效率，但在没有经验时，药厂可能会认为这反而会延缓药物进入后期的临床试验研究阶段。 FDA的0期临床试验指导原则对于我们来说或许是一个很好的借鉴。我国目前没有关于0期临床试验相应的规范和法规，而且临床试验的整体水平相比欧美等国还有很多不规范和待完善的地方。在“十二五”期间，要提高我国的新药创新能力，我国的创新药物格局也会发生一系列的转变，前提是相关配套的软硬件都达到要求，相关法律法规都与国际接轨。

0期临床试验仅仅是临床试验的一种研究方法，但它体现了一种研究理念。现在我国的创新药物还不多，随着国家对创新投入的增加，我国企业接触到正规药物临床试验的机会也会增多。因此，我们应了解并掌握国际上先进药品研发手段，从较高的起点上追赶制药业的前沿。

新药0期临床试验是非论

2011-07-15 09:12 来源： 科学时报 关注度： 65

目前，科研工作者开始尝试分别在新药四期临床试验的前后加入“0期临床试验”与“比较效果研究”，以确保

新药各种性能的可靠。

新药研发尤其是拥有自主知识产权的新药研发，几乎是所有制药公司都关注的事情，而如何控制新药临床研发的风险，以缩减成本，减少开支则成为他们更为在乎的事情。

通常一种新药的研发需要遵循着新药临床试验规范（GCP），要经过四期临床试验。Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期是扩大的多中心临床试验进一步评价有效性、安全性；Ⅳ期是新药上市后检测，在广泛使用条件下考查疗效和不良反应。

不过，在2007年1月，美国食品药品监督局（FDA）公布的探索性新药研究指南中提出了0期新药临床试验的概念之后，一时间，0期新药临床试验吸引了很多药厂以及医学科研工作者的目光。

“0期临床试验仅仅是临床试验的一种研究方法，但它体现了一种研究理念。”首都医科大学附属天坛医院副院长王拥军教授说。 不是所有药物都适合

0期临床试验是指在新药研究完成临床前试验、但还未正式进入正式的临床试验之前，容许新药研制者使用微剂量（一般不大于100微克，或小于1%的标准剂量）对少量人群（6人左右，健康志愿者或者病人）进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。

据统计，通常一个新药从最初的化学物筛选到最终上市，一般需要1亿~2.5亿美元的投资，耗时12~15年的时间。而且，一般来说筛选出来的50个化合物里只有一个能进入临床研究，而4个进入Ⅱ期临床试验的新药中最终只有1个能得到FDA的批准进入市场。

“投资大、耗时长、风险大成为各大制药公司共同面临的问题。”王拥军说，0期临床试验可以花费少量的资金收集到极有价值的新药在人体的安全性及药代动力学数据。“如果新药在0期临床试验出现安全问题，新药研制者便可以及时调整甚至放弃临床1期试验，从而减少不必要的浪费。”

此外，反观当前新药研究背景，动物实验是新药研究不可缺少的必要条件，换句话说动物实验的数据对新药下一步的临床研究有决定性作用。

“很可能出现由于不恰当的动物实验，本来可以上市的新药也可能被淘汰，所以早期的0期临床试验也是动物试验的重要补充，避免有效新药被遗漏。”王拥军说。 2007年6月3日，雅培公司率先在全世界成功地完成了新药（ABT-888）的0期临床试验。在0期临床试验中，他们确立了抗癌药物ABT-888的有用生物化学和药代动力学特性。并且通过试验结果，雅培公司避免了在后期的临床试验中的单一疗法，而选择了组合疗法，从而加速了ABT-888的开发。目前该化合物已经进入到了临床3期的试验研究。

不过，并不是所有的药物都适合进行0期临床试验。

王拥军告诉记者，适合进行0期临床试验的药物需要具备以下特点：基于药代动力学的临床研发、临床前已证实调节靶分子或生物标记物有疗效、在非毒性剂量和短时间给药（7天）可以调节靶分子和生物标记物、预计治疗窗较宽、相对小样本量可以产生靶分子调节等。

有待进一步证实

作为Ⅰ期临床试验前的首次人体试验的0期临床试验，似乎能够帮助更多的新药研究者们快捷地在众多药物中筛选出可能有效的药物。

但情况并不是想象的那么乐观。即便是在美国，0期临床试验还仅仅是用于肿瘤等少数几类疾病的新药开发。 “0期临床试验是有限的药物暴露量，但依然要考虑微剂量药物所带来的安全性。” 中国医药质量管理协会副会长孙新生认为，虽然0期临床试验的目的不是证实药物的有效性，而主要是收集必要的药物安全及药代试验数据，但是微剂量药物也许并不能真实反映药理学剂量所产生的药效。

“有些数据甚至有可能产生误导。”孙新生对于0期临床试验持有一种观望的态度。他觉得，通过监测微剂量药物注入人体后生物标记物的变化，来尽早地决定试验的进行与终止，以便有更多的精力去筛选新的有效药物，这

未尝不是一件好事。“但采用0期临床试验是否真的能够大大缩短研制时间，降低研制费用，还有待进一步证实。” 其实，很多制药公司对于0期临床试验与孙新生持有同样观望的态度。国内某大型药厂新产品研发中心主任杨女士向记者道出了原因：包括国际大型制药公司在内的所有制药企业基本都有一套比较成熟的临床研发系统，0期临床的引入也许并不能立即与他们的临床研究系统和理念磨合在一起，所以不会贸然“采取行动”。

当然，也有专家对0期临床试验持有怀疑的态度。他们的理由是以前利用生物标记来研制治疗其他疾病如艾滋病的新药的努力常常以失败告终。

目前，我国并没有关于0期临床试验相应的规范和法规，而且临床试验的整体水平相比欧美等国还有很多不规范和有待完善的地方。

而国内制药企业多以仿制国外已经研发成功的药品为主，约97%以上生产的药品都是仿制品，很少有自主研发拥有自主知识产权的新药。

“如果0期临床试验真的可以减少制药企业的研发风险，加快有效药物的筛选，对于既要不断研发新药又缺乏充足资金的我国制药企业不失为一个有效的解决办法。”王拥军说。