第一章 药典概况
一、药典内容：凡例、正文、附录、索引
1.凡例：解释和使用药典的基本原则，并规定共性问题
标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或ug）计，以国际标准品进行标定；对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物质）进行计算后使用。 2.正文：药品或制剂的质量标准。按笔画顺序排列，单方制剂在其原料药后，药用辅料集中编排。 3.附录：制剂通则、通用检测方法、指导原则。 4.索引：中文按拼音排序，英文按字母排序。 二、药典进展与国外药典
1.共8版药典：1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005
05版首次将《中国生物制品规程》纳入，列为三部
2.美国USP(32)-NF(27)，英国BP，欧洲Ph-Eur，日本药局方JP
三、药品检验工作基本程序：取样、鉴别、检查、含量测定、写出检验报告。
第二章 药物的鉴别试验
一、概述：判别真伪，检验是否为标示药物，不能赖以鉴别未知物。 二、鉴别试验项目
1.性状：外观、溶解度、物理常数（熔点、比旋度、吸收系数）
2.一般鉴别试验：依赖阴阳离子及官能团，证实是某一类，不能证实是哪一种。 3.专属鉴别反应：证实某一种药物的依据，选用特有的灵敏定性反应，鉴别真伪。 三、鉴别方法
1.化学法：呈色反应、沉淀生成反应、荧光反应、气体生成反应、使试剂褪色、测定生成物熔点 2.光谱法：紫外（专属性不如红外）、红外、近红外、原子吸收、核磁共振 3.X射线粉末衍射
4.色谱法：薄层色谱、高效液相、质谱 5.生物学法
第三章 药物的杂质检查
一、概述 1.来源
（1）在生产过程中引入：在合成药物的生产过程中，原料不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。
（2）贮藏过程中引入：在外界条件影响下引起药物理化性质变化而产生杂质。 2.分类
（1）按来源：一般杂质、特殊杂质 （2）按毒性：毒性杂质、信号杂质
（3）按理化性质：有机杂质、无机杂质、残留溶剂
3.限量：药物中所含杂质的最大允许量。用百分之几或百万分之几表示。
对照法计算 L（%）=C×V/S×100% 二、一般杂质的检查方法 1.氯化物检查法
+硝酸,硝酸银→氯化银；与氯化钠在相同条件下产生的氯化银比浊 2.硫酸盐检查法
+稀盐酸,氯化钡→硫酸钡；与硫酸钾在相同条件下产生的硫酸钡比浊 3.铁盐检查法 +盐酸,硫氰酸盐→红色配离子；与标准铁溶液同法处理后比色
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4.重金属检查法 重金属指能与硫代乙酰胺或硫代钠作用显色的金属杂质，以铅的限量表示。 （1）第一法·硫代乙酰胺法：适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物
（2）第二法·炽灼后的硫代乙酰胺法：适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物 （3）第三法·硫化钠法：适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物 （4）第一法·微孔滤膜法：适用于重金属限量低（含重金属杂质2-5微克）的药物 5.砷盐检查法
（1）古蔡氏法：p47-48
（2）二乙基二硫代氨基甲酸银法：Ag(DDC)法p49 6.溶液颜色检查法
7.易炭化物检查法：药物中存在的遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质称易炭化物。
8.溶液澄清度检查法：澄清度是检查药品溶液的混浊程度，可以反映药物溶液中微量不溶性杂质的存在情况。 9.炽灼残渣检查法：炽灼残渣系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。
10.干燥失重测定法：干燥失重主要检查药物中的水分及其他挥发性物质。供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下即达到恒重。 （1）常压恒温干燥法：105℃
（2）减压干燥法与恒温减压干燥法：适用于熔点低或受热分解的供试品。
（3）干燥剂干燥法：适用于受热分解或易升华的供试品。常用干燥剂：硅胶、硫酸、五氧化二磷。 （4）热分析法：热重分析TGA、差热分析DTA、差示扫描量热法DSC 11.水分测定法：费休氏、甲苯法 12.残留溶剂测定法 四类溶剂：①应该避免使用②应该限制使用③GMP或其他指控要求限制使用④尚无足够毒理学资料 （1）GC法：填充柱或毛细管柱，火焰离子化检测器FID，氮气、氢气、空气 （2）静态顶空进样法 三、特殊杂质的检查方法 1.色谱分析法：（1）高效液相法 （2）薄层色谱法★
①杂质对照品法 ②供试品溶液自身稀释对照法：适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况，仅限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近的情况下使用 ③杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用④对照药物法 2.光谱分析法：（1）紫外（2）红外
第四章 药物定量分析与分析方法验证
一、定量分析样品的前处理方法
1.含金属的有机药物：金属原子不直接与碳原子相连，通常为有机酸或酚类的金属盐或配位化合物；有机金属药物：金属盐子直接与碳原子以共价键相连 2.氧瓶燃烧法
（1）原理：将含有待测元素的有机药物置于充满氧气的密闭燃烧瓶中充分燃烧，使有机结构部分彻底分解为二氧化碳和水，而待测元素根据电负性的不同转化为不同价态的氧化物，被吸收于适当的吸收液，再根据其性质和存在形式采用适宜方法分析。
（2）器具：磨口、硬质玻璃锥形瓶 （3）注意事项：p84
二、定量分析方法的特点
1.容量分析法——计算p87★★★ 2.紫外测定法
（1）对照品比较法（2）吸收系数法（3）计算分光光度法：双波长分光光度法p93★（4）比色法 3.色谱分析法——HPLC系统适用性试验p95★ （1）色谱柱的理论板数n=5.54(tR/Wh/2)2
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（2）分离度R=2(tR1- tR2)/(W1+W2) （3）重复性
（4）拖尾因子T= W0.05h/2d1（峰高法定量时T应在0.95-1.05间；拖尾峰T>1，对称峰T=1，前沿峰T<1） 三、药品分析方法的验证p98★
目的是证明采用的方法适合于相应检测要求，方法验证过程和结果均应记载在药品标准起草或修订说明中。 1.准确度：指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。
2.精密度：指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度，可用偏差d、标准偏差SD、相对标准偏差PSD表示。定量测定 （1）重复性:同一分析人员（2）中间精密度:同一实验室不同时间不同人员不同设备（3）重现性:不同实验室 3.专属性：指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。鉴别、杂质检查、含量测定 4.检测限（LOD）：指试样中被测物能被检测出的最低浓度或量。反映方法是否具备足够的灵敏度。鉴别、杂质检查 （1）目视法（2）信噪比法：S/N=3（或2） 5.定量限（LOQ）：指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量测定 信噪比法：S/N=10
6.线性：指在设计的“范围”内，测试结果（响应值）与试样中被测物的浓度或量直接呈正比关系的程度。相关系数r、最小二乘法
7.范围：指能达到一定精密度、准确度和线性、测试方法适用的高低限浓度或量的区间。
8.耐用性：指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规检验提供依据。 9.总结：
（1）非定量分析方法：如鉴别、杂质的限度检查，需专属性、检测限、耐用性。
（2）定量分析方法：如含量测定、含量均匀度、溶出释放度测定，需准确度、精密度、专属性、线性、范围、耐用性。
（3）微量定量分析方法：如杂质的定量测定，需准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性。 四、生物样品分析方法的基本要求 1.常用样品的种类、采集和贮藏
（1）血样：短期保存用4度冰箱，长期保存用-20度或-80度冷藏。
①血浆：采集血样置含抗凝剂试管中，混匀，离心，取上清液②血清：采集血样室温放置0.5-1小时，待凝固后剥离血饼，离心，取上清液③全血：也应加入抗凝剂混合 （2）唾液：4度以下保存
（3）尿液：保存需加入防腐剂（甲苯、二甲苯等），以免因细菌繁殖而变混浊。 2.生物样品分析前处理技术
蛋白质的去除：①加入与水混溶的有机溶剂②加入中性盐③加入强酸④加入含锌盐及铜盐的沉淀剂⑤酶解法
第五章 巴比妥类药物的分析
一、主要性质 1.弱酸性 2.水解反应
3.与重金属离子的反应
（1）与银盐的反应：与碳酸钠生成钠盐，与硝酸银首先生成可溶性一银盐，硝酸银过量生成难溶性二银盐白色沉淀。可用于鉴别和含量测定。（用硝酸银滴定巴比妥1：1）
（2）与铜盐的反应：+铜吡啶试液→巴比妥呈紫堇色或紫色沉淀，含硫巴比妥呈绿色。可用于鉴别，及区分巴比妥和硫代巴比妥。
4.与香草醛（Vanillin）的反应 5.紫外吸收 6.薄层色谱
7.显微结晶：巴比妥与硫酸铜-吡啶试液反应，生成十字形紫色结晶
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二、鉴别试验
1.丙二酰脲类的鉴别试验：丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应，包括银盐反应、铜盐反应。 2.利用特殊取代基或元素的鉴别试验 （1）利用不饱和取代基鉴别 a.与碘试液反应：使碘液褪色
b.与高锰酸钾反应：将紫色高锰酸钾还原为棕色的二氧化锰 （2）利用芳环取代基鉴别
a.硝化反应：生成黄色硝基化合物
b.与硫酸-亚硝酸钠反应：生成橙黄色产物，随即变为橙红色。用于苯巴比妥与巴比妥等其他不含苯环取代基的本类药物的区别。
c.与甲醛-硫酸反应：生成玫瑰红色产物。
（3）硫元素的反应：在氢氧化钠中与铅离子生成白色沉淀；加热变为黑色硫化铅。用于硫代巴比妥类与巴比妥类的区别。
三、特殊杂质检查
苯巴比妥：酸度、乙醇溶液的澄清度、中性或碱性物质 四、含量测定
1.银量法：巴比妥类药物首先形成可溶性一银盐，稍过量的银离子就与巴比妥类药物形成难溶性二银盐沉淀，以此指示终点。（1：1）
2.溴量法：适用于在5位取代基中含有不饱和双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥钠。 3.酸碱滴定法：①在水-乙醇混合溶剂中滴定②在胶束水溶液中滴定③非水溶液滴定 五、总结：鉴别区分常用巴比妥类药物 ★
（1）巴比妥：十字形紫色结晶（2）苯巴比妥：①硝酸钾-硫酸②甲醛-硫酸③硫酸-亚硝酸钠（3）司可巴比妥：①碘液②高锰酸钾（4）戊巴比妥、异戊巴比妥：NMR、HPLC（5）硫喷妥钠：①铜盐②铅离子-氢氧化钠
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
一、分类
苯甲酸类——苯甲酸、丙磺舒、甲芬那酸、羟苯乙酯
水杨酸类——阿司匹林、对氨基水杨酸、双水杨酯、贝诺酯 其他芳酸类——布洛芬、氯贝丁酯 二、鉴别试验 1.与铁盐反应
（1）水杨酸及其盐类：中性或弱酸性，+三氯化铁→紫色配合物 （2）苯甲酸盐：中性或碱性，+三氯化铁→赭色沉淀 （3）丙磺舒：碱性，+三氯化铁→米黄色沉淀
2.重氮化-偶合反应：贝诺酯（潜在芳伯氨基）+稀盐酸,亚硝酸钠+碱性β-萘酚→橙红色沉淀 3.分解产物的反应：丙磺舒+氢氧化钠共熔融→二氧化碳,亚硫酸钠→氧化显硫酸盐反应 4.紫外 主要参数：最大吸收波长、吸光度、吸光度比值、吸收系数、最小吸收波长、肩峰 5.红外：使用于原料药 6.薄层色谱：比移值 7.高效液相：保留时间 三、特殊杂质检查 1.阿司匹林：（1）澄清度：检查碳酸钠试液中不溶物
（2）水杨酸：水杨酸可在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色（方法与计算p140） 2.对氨基水杨酸：间氨基酚，双相滴定法（方法与计算p140） 3.二氟尼柳中有关物质：TLC（正相）、HPLC（反相），采用自身对照法
4.氯贝丁酯：气相色谱检查对氯酚，固定液为甲基硅橡胶，载气为氮气，检测器为氢火焰离子化检测器（FID） 四、含量测定 1.酸碱滴定法
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