《2009年版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南》解读
谢晓恬
同济大学附属同济医院儿科（上海200065）
摘要：2009年版英国《再生障碍性贫血诊断与治疗指南》，内容全面、依据充分、观点鲜明、论述详尽、可操作性强，参考价值高，代表了当今国际上有关再障诊治原则与临床方法学等方面的主流观点。本文重点归纳其中与临床诊治密切相关的内容，并结合临床实践进行适当分析与讨论。
关键词：再生障碍性贫血；指南；诊断标准；免疫抑制治疗；疗效标准 [Abstract] The Guidelines for the Diagnosis and Management of Aplastic Anaemia recommended by British Society for Haematology Committee in 2009, was on the basis of fully, opinionated, detailed, strong clinical maneuverability and represented the principle and clinical methodology of diagnosis and treatment of aplastic anemia in the mainstream view of world,has a very high reference value. In this paper, that selected and summarized of the contents closely related to the clinical diagnosis and treatment of aplastic anemia from the Guideline, and Combined with clinical practice for proper analysis and discussion.
[Key words] Aplastic anemia；Guideline；Criteria for diagnosis；Immunosuppressive therapy；Criteria for treatment results
英国血液学会于2009年出版《再生障碍性贫血诊断与治疗指南（Guidelines for the diagnosis and management of aplastic Anaemia），简称《09版指南》
[1]
，代表了当今国际上有关再障诊治原则与方法学理论的主流观点，临床可操作
性强，故具有很高的参考价值。正如《09版指南》所述，再障发病率低，又存在高度异质性，起病也明显受到不同人群遗传背景、生活环境和方式等因素的多方面影响，故难以获得充分的大样本前瞻性研究资料，使诊疗标准的制定难度较大。可见，以英国学者一贯的严谨作风，制定既符合现代研究理论，又能够达成临床普遍共识的“诊疗指南”实属难能可贵，非常值得认真阅读与参照实践。现将本人学习《09版指南》后的初步认识，结合既往经验体会汇报如下。
1 指南要点归纳
《09版指南》篇幅甚大，诊治原则与实施细节均面面俱到，以询证医学的方法提出对于临床规范诊治具有重要参考价值的关键内容，并适当澄清以往某些争议或认识误区。为方便临床参照，我认为还是很有必要以足够的篇幅加以归纳罗列与介绍。 1.1 再障定义
再障表现为全血细胞降低，骨髓造血细胞减少或缺乏，但无骨髓异常细胞浸润和纤维化，并能除外射线或化疗，以及其他可能导致全血细胞下降的疾病。能除外先天性再障者，为获得性再障。后者大多数为病因不明的原发性再障，《09版指南》主要针对于获得性再障。由于亚洲地区再障发病率约为欧美国家的2～6倍，且再障病例中获得性再障所占百分率（约95%）明显高于欧美国家（约70～80%），儿童也为高发年龄段[1]，因此《09版指南》对于我国儿童再障的规范诊治具有非常显著的指导意义。 1.2 诊断步骤
完整的再障诊断，需要具备下列诸多临床条件，包括外周血象和骨髓检查显示符合再障特征，且能除外可导致外周血三系下降的其它疾病，以及明确疾病严重程度、区分类型（先天性、获得性）和可能病因等（参见图1）。
1.2.1 基本条件 符合再障诊断的外周血象，至少具备下列3项中的2项：①血红蛋白（Hb）<100 g/L；②中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L；③血小板（Plt）<50×109/L。但早期可仅显一系减少，且通常为血小板减少。
1.2.2 骨髓检查 骨髓涂片显示红系、粒系和巨核细胞减少，淋巴细胞百分率增高，浆细胞和巨噬细胞等非造血细胞增多。要求必须进行骨髓活检，以避免骨髓涂片穿刺于“局部增生灶”而漏诊，并有助于发现异常细胞浸润，以利鉴别诊断。 1.2.3 鉴别诊断 在确诊再障之前，必须除外可能导致全血细胞下降和骨髓造血细胞减少的其它疾病，主要鉴别诊断包括：①骨髓异常增生综合征（MDS）：髓系和巨核细胞出现成熟障碍或原始细胞增高等病态造血表现、骨髓活检见残余造血区域中网状蛋白增多、7号染色体异常及胎儿血红蛋白（HBF）增高等现象，均为除外再障，并诊断MDS的重要证据。但红系病态造血及未成熟前体细胞异常定位（ALIP），并不足以鉴别再障与MDS。②白血病：骨髓检查可发现细胞形态学
异常，典型肿瘤细胞免疫表型，均为与再障的鉴别要点。③免疫性血小板减少性紫癜（ITP）： 《09版指南》特别强调，由于再障早期常可见仅血小板一系下降，易被误诊为ITP。但再障和ITP骨髓检查表现差异显著，提示在诊断ITP时，应该进行骨髓检查。④夜间阵发性血红蛋白尿（PNH）：在避免近期输血的条件下，采用流式细胞仪检测CD55和CD59以助诊断。⑤营养性贫血：如检查发现存在维生素B12或叶酸严重缺乏，需要营养补充纠正后再行复查。⑥自身免疫性疾病：抗核抗体和抗DNA抗体等表达阳性，罕见骨髓造血细胞明显减少。
1.2.4 程度分型 目前仍沿用Camitta于1975年推荐的重型再障（SAA）诊断标准
[2]
和Bacigalupo于1988年提出的关于极重型再障（VSAA）标准[3]，见表2。
表 2 再障严重程度诊断分型标准
SAA 骨髓：有核细胞百分率 <25%；
或25%～50%（但残存的造血细胞 <30%）
血象：同时具备下列3项中的2项或2项以上： ANC < 0.5×10/L Plt < 20×10/L ARC < 20×10/L
VSAA 达到SAA标准，但ANC <0.2×10/L NSAA* 未达到SAA和VSAA诊断标准者 * ARC：网织红细胞绝对计数（actual reticulocyte count） ** NSAA：非重型再障（non-severe aplastic anemia）
9
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1.2.5 性质分类 确诊再障之后，需要区分先天性再障和获得性再障。常见先天性再障为范可尼贫血（Fanconi anaemia，FA）和先天性角化不良（Dyskeratosis Congenita，DC）等。FA常见躯体或内脏畸形及智力发育障碍，必须行染色体丝裂霉素断裂实验以确诊或除外。DC患者多见皮肤、黏膜与趾（指）甲异常，必要时可进行端粒长度和端粒酶等相关检测。在除外先天性再障之后，其余病例均可归类于后天获得性再障。
1.2.6 病因诊断 原则上能够找到导致再障的确切病因者为继发性再障。但以往认为可能导致再障的药物（如氯霉素）和化学物质，在目前均尚未能有确切的依据，导致肝炎相关再障（HAAA）的多为非已知的血清型肝炎，EB病毒等感染性疾
病与再障的关系也远未明确。因此，绝大多数获得性再障为原因不明的原发性再障。
1.2.7 相关检测项目归纳 为完成上述诊断与鉴别，分类与分型的目标，初诊病例常规检测项目包括：①全血常规＋血细胞形态；②骨髓涂片＋活检；③肝功能与相关病毒学检测（肝炎病毒、EBV等）；④血清维生素B12与叶酸水平；⑤自身抗体（抗核抗体和抗DNA抗体）；⑥流式细胞仪检测CD55和CD59；⑥细胞遗传学，如染色体核型与丝裂霉素染色体断裂实验；⑦胎儿血红蛋白；⑧必要的影像学检查，如胸部X线（但不能采用全身X检查以图发现FA的骨骼畸形）；腹部B超，观察有无肝脾或深部淋巴结肿大，也能及时发现FA患儿常见的肾脏畸形（移位或缺失）。
图2 获得性再障诊断步骤
基本条件 诊断线索 鉴别诊断 外周血三系下降程度与性质 骨髓涂片、骨髓活检等 程度分型 Camitta标准 诊断分类 除外先天性再障 病因不明：原发性再障 病因诊断 明确病因：继发性再障 完整诊断：再障（程度、类型、病因） 1.3 治疗方法与选择原则-
目前，获得性再障的有效治疗方法主要为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢菌素A（CSA）的免疫抑制疗法(IST）。《09版指南》非常肯定有关获得性再障的“免疫介导”致病机制理论，并根据以往临床研究和相关权威专家论述[4-5]，将IST作为无法进行全相合同胞供者移植的再障
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