《无源医疗器械产品原材料变化评价指南》要点提炼

《无源医疗器械产品原材料变化评价指南》要点提炼

2020年05月13日，国家药监局下发了关于无源医疗器械产品原材料变化评价指南的通过，暨2020年第33号令。该指南的目的是为了加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量。

1. 适用范围：

适用于无源医疗器械产品原材料变化评价的一般程序。

注：无源医疗器械除包装材料改变、有源医疗器械中的无源组件原材料改变，以及无源医疗器械因生产工艺的改变而带来最终产品的生物相容性或/和物理化学特性等的改变，也可参考本指南。 2. 基本原则

针对原材料变化的评价，注册人应首先制定有效的风险控制方案并对控制措施的有效性进行分析验证（包括确认活动）。采取风险控制措施后，对于任何剩余风险，都应使用风险管理计划中规定的准则进行评价。若剩余风险判断不可接受，则应采取进一步的风险控制措施或风险受益分析，直至接受或拒绝原材料变化。

3. 变更决策评估路径

按照风险管理的要求，对照医疗器械安全有效基本要求清单、设计开发及变更控制程序

要求等相关文件，识别所有原材料变化可能带来的危险（源）或伤害，然后对每种风险进行不同的验证和评估，比如通过已有数据及信息的搜集论证、实验室研究等，必要时通过动物实验甚至临床评价进行论证。

当风险被评价为不能接受时，应制定措施降低或控制风险，甚至拒绝原材料变化。

一般来说，原材料变化可能对医疗器械的产品性能、生物相容性、生物安全性、灭菌/消毒效果及残留、有效期等产生影响。只有前述材料研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步验证，必要时还应进行临床评价。

实验室研究一般指针对非活体动物/人体开展的研究，为便于讨论，本指南将非生物学评价、非动物实验的其他临床前研究统一在实验室研究部分进行阐述，比如有效期、灭菌/消毒效果及残留（如适用）、性能研究等。

3.1判断材料变化形式

注册人应首先判断产品原材料是否发生变化。一般来说，产品原材料发生改变一般包括以下情形：一是原材料类型的改变，如管路类材料由聚氯乙烯变成聚氨酯等；二是材料组分和/或配比发生改变，如聚氯乙烯材料中增塑剂、抗氧化剂的成分和/或比例改变，虽然材料类型仍为聚氯乙烯，但材料的性能已经完全不同；三是材料制备工艺的改变，比如某些橡胶材料的硫化工艺、金属材料的锻造工艺、透明质酸钠的提纯方法等的改变。除此之外，还会存在其他可能涉及前述类型的改变，如原材料制造商、牌号等的变化。

医疗器械生产企业有义务通过各种方式获得原材料变化的具体内容。当某些情况下不能获得原材料组成成分信息时，可通过相关标准及文献或者适当的化学分析提供进一步的证据。化学分析的过程、方法及要求等可参考相关标准及相关指南（如相关原材料标准、GB/T 16886系列标准、可沥滤物相关指南等）。

3.2生物学评价

注册人应首先判断变化材料是否与人体发生直接或间接接触。

其次，注册人应对任何材料变化进行评估以判断是否引发任何新的生物学危害。风险评估过程中应根据材料变化的类型、材料在器械中发挥的作用等特点，并充分考虑申报器械的临床应用、接触时间、接触性质等进行，某些情况下还应考虑因材料变化造成的某些物理特性（几何构造、颗粒等）改变，进而带来的潜在生物相容性风险，具体可参考ISO/TR 15499-2016《医疗器械的生物学评价在风险管理过程中进行生物评价的指导》、GB/T 16886系列标准等文件中的生物相容性的风险评估要求。

在进行危害识别过程中应注意文献资料的收集评估，以识别出与使用器械相关的特殊风险或可能的风险消减措施。

在进行生物学评价过程中，注册人应判断是否使用了与已上市类似器械相同的材料（包括接触时间及接触性质等）。如果注册人使用的材料与已上市的类似器械相同，并且，该类似器械不存在上市后引发生物相容性问题的证据，那么注册人可以认为原材料改变带来的生物学风险已得到了控制。在与已获批相似器械进行比较时宜考虑已在中国境内获得医疗器械注册证的器械材料的相关数据和信息，因为可能无法获取其他制造商或供应商完整的制造和加工工艺，注册人利用本企业生产产品的数据和信息将更加有意义。

前述与已获批类似器械相同指的是应具有相同的配方或化学成分，并且应使用相同工艺（包括灭菌工艺）的器械（应与含有该材料的最终器械进行比较，而不是在原料之间进行比较），或通过充分的化学表征及毒理学等评价手段获得其与已进行评价的器械材料具有等同性，或具有更低的风险。此外，发生材料变更的器械或组件的物理特性、聚合物固化时间等物理特性也应属于评价的因素。

如无法与已获批相似器械进行有效对比时，注册人应针对已识别出的生物学危害并参考相关标准及指南进行生物学评价（如GB/T 16886系列标准、YY/T 0268系列标准等）。

3.3实验室研究

医疗器械原材料变化，还应对照产品安全有效性清单要求、设计开发程序等文件，通过实验室研究评估变化对产品性能、灭菌、有效期等的影响。

首先，注册人应考虑原材料改变是否影响相关组件或最终产品的理化性能、使用性能等。 其次，还应参考安全有效性清单、设计开发程序要求等文件规定，考虑前述性能风险之外的其他风险，比如消毒/灭菌效果及残留、有效期等均应在考虑范围之内。比如某些管路类产品由聚氨酯变更为聚氯乙烯（PVC），鉴于不同材料的老化性能有所不同，应对此类变更后产品的有效期影响进行评估。

不仅是材料类型的改变需要考虑前述影响，材料组分或者牌号的改变时也应考虑，比如不同

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配方PVC制品中的增塑剂含量有所不同，体现在最终医疗器械成品的增塑剂溶出量也有所不同，因此，改变牌号或材料的组分还应考虑可沥滤物的影响。

3.4动物实验及临床评价

当生物学评价和实验室研究结束后，应评价其风险是否可接受。只有当前述研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步的验证，具体原则和要求可参考医疗器械动物实验研究相关技术审查指导原则。

而某些材料的改变可能产生临床的影响，这种影响又无法通过前述实验室研究和/或生物相容性和/或动物实验评价进行充分评价时，则应考虑进行临床评价。

如果材料变更后产品仍属于豁免临床试验目录产品，则可以不进行临床试验验证，但注册人应根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）进行评价。

如材料变更后产品不在豁免目录，则应考虑其是否和已获准上市产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价等方面基本相同，或者差异性不对产品的安全有效性产生不利影响。具体可参考《医疗器械临床评价技术指导原则》规定。

如上述评价路径均无法充分验证因材料变化所带来的风险，则还应进行临床试验验证。

3.5风险评价及控制

需要说明的是，当风险评价认为存在风险时，应根据YY /T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等标准要求继续通过风险控制措施、风险受益分析等手段进行评价，直至拒绝变化或降低风险至可接受水平。

我国已实施医疗器械主文档制度，不管原材料制造商是否已进行主文档登记，医疗器械注册人作为医疗器械产品质量的责任方，均应与原材料制造商签署责任义务协议，并对任何可能对最终医疗器械产生影响的原材料改变进行充分评估。建议注册人充分利用医疗器械主文档中关于原材料的相关技术资料开展评价工作。

最后，风险管理应贯穿于医疗器械产品整个生命周期，变更后产品上市后也应继续通过不良事件监测等手段对医疗器械风险信息进行收集、评价、干预、控制、预防，最大限度地控制医疗器械的潜在风险，确保医疗器械产品的安全有效。

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附录1

无源医疗器械产品原材料改变评价流程

生物学危害 原材料类型、组分/配比、制备工艺等是否发生是 明确变化形式 风险分析 理化性能风险 无菌风险 风险评价 通验等评估生物安全性危害 否 是—— 4 —— 无需更多评估 其他安全有效性风险等 否 接受变化 是险