体外诊断试剂许可事项变更案例 - 图文 

体外诊断试剂许可事项变更案例

近日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公开征求《体外诊断试剂许可事项变更技术审查指导原则（第二版征求意见稿）》意见。其中具体要求变更中，提出13种变更描述的情形，并列出对应的案例，以下为变更案例

情。 （一）适用于许可事项变更的情况 验证和/或确认的研究可参考下述内容。

案例 1：主要原材料供应商的变更

1.变更描述:磁微粒是采用化学发光免疫分析方法的病原体特异性IgM检测产品的主要原材料，其供应商由外部来源改为内部自制。变更前后的磁微粒具有相同的理化属性，且在检测管中的浓度和体积相同。2.变化部分对产品安全性、有效性可能产生的影响:2.1基于风险管理的评价磁微粒来源的变更未造成技术原理或预期用途的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准或者已建立的标准方法进行测试,用来验证和确认变更对于分析性能和/或临床性能的影响，包括如下内容：分析性能a.空白限和检出限b.精密度c.分析特异性d.诊断灵敏度临床评价d. 针对磁微粒来源的变更对产品临床性能的影响开展研究。如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。

案例 2：主要原材料供应商的变更

1.变更描述:抗原是乙型肝炎表面抗原检测质控品中的主要原材料，由供应商A生产。主要原材料的变更是为抗原确定一个符合相同规格的替代合格供应商B，而抗原本身的性质未发生变化。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价抗原的供应商变更未造成技术原理或预期用途的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准,对新的供应商B以及对原材料的性能进行评价，用来验证变更对于分析性能的潜在影响，包括如下内容：a.原材料规格b.供应商出具的质量分析证书中的技术指标和验收标准c.入厂检验的技术指标和验收标准d.产品的赋值资料等如果验证和确认的结果表明变更后抗原的技术指标在可接受范围内，并且变更后产品的性能与之前批准的性能声明没有显著改变；则支持变更。

案例3: 分析性能的变更

1.变更描述:增加有关患者样本人抗小鼠抗体（HAMA）干扰检测的警告。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价干扰物质的变更未造成技术原理或预期用途的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用已建立的标准方法或指导原则推荐的方法进行人抗小鼠抗体干扰研究,用来验证并支持变更的性能声明。如果验证的结果支持变更的性能声明且未降低产品的安全有效性，则支持变更。

案例4:参考区间的变更

1.变更描述:基于更加严格的人群入选标准，丙氨酸氨基转移酶试剂盒的参考区间由7-40U/mL变更为14-63U/mL。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价参考区间的变更未造成技术原理或预期用途的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用标准化的研究方法，排除肝功能异常或者其他因素引起转氨酶升高的人群，重新入选健康正常人样本建立参考区间。

案例5: 适用仪器的变更

1.变更描述: 采用化学发光免疫分析方法的试剂盒，在其适用仪器的分析仪系列中加入新的型号。增加的仪器型号在硬件和软件上均有更新，可能影响检测性能。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价与已批准的仪器型号相比，新的型号未造成技术原理或预期用途的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准或者已建立的标准方法进行研究,用来验证新的型号对试剂盒分析性能的潜在影响，包括如下内容：a.精密度重复性中间精密度或再现性b.测量范围c.准确度方法学比较/性能一致性研究d.分析灵敏度如果验证的结果表明试剂盒配合新的仪器型号使用的性能在可接受范围内，并且与之前批准的性能声明相比没有显著改变；则支持变更。

案例6:增加适用人群的变更

1.变更描述: ABO血型抗原检测卡的预期适用人群增加新生儿。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价产品的设计未发生变化。仅是变更了产品的预期用途，即增加了适用人群。未能识别总体风险的变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用相关产品注册技术审查指导原则推荐的研究方法和验收标准进行验证和确认,包括如下内容：分析性能评估：a.使用各ABO血型新生儿红细胞样本（包括弱凝集样本、直接抗人球蛋白试验阳性样本等）进行灵敏度、特异性、重复性以及与试管法的比对试验研究。b.样本的稳定性临床评价：c.针对新生儿人群开展研究。如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。

案例7: 增加临床适应症的变更

1.变更描述: 人表皮生长因子受体2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）的适应症原为乳腺原发性浸润癌，现增加胃及胃食管结合部腺癌。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价产品的设计未发生变化。仅是变更了产品的预期用途，即增加了临床适应症。未能识别总体风险的变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用相关产品注册技术审查指导原则推荐的研究方法和验收标准进行验证和确认,包括如下内容：分析性能评估：a.样本的稳定性b.灵敏度c.阴、阳性符合率使用肠型、弥漫型、混合型胃癌，良性疾病（包含IHC检测结果为HER2（2+）的样本）以及正常胃组织等进行方法学比较研究。d.精密度批内、批间、日间、人员间和室间精密度e.阳性判断值确定可参考临床指南性文件建立阳性判断值，并采用具有统计学意义数量的样本对判读规则以及预设阳性判断值进行验证。临床评价：f.针对胃及胃食管结合部腺癌适应症开展研究。如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险的显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。

案例8: 样本类型的变更

1.变更描述: 血糖试纸的原样本类型为新鲜毛细血管全血，变更增加样本类型静脉全血。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价产品的设计未发生变化。仅是变更了产品的预期用途，即增加样本类型。未能识别总体风险的变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用相关产品注册技术审查指导原则以及行业标准推荐的研究方法和验收标准进行验证和确认,包括如下内容：分析性能评估：a.样本的适用性验证静脉采血与指尖采血检测结果的一致性评价。b.样本的稳定性临床评价：c.针对增加的样本类型开展与临床实验室测量程序或已上市同类产品的方法学比对研究。如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。

案例9: 检验方法的变更

1.变更描述: 变更人乳头瘤病毒核酸检测试剂盒的核酸提取方法，即核酸提取试剂的裂解缓冲液配方改变。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价裂解缓冲液配方的改变可能影响核酸检测试剂盒的性能。未能识别总体风险的变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准进行研究,用来验证样本处理方法的改变对分析性能和/或临床性能的潜在影响，包括如下内容：反应体系研究：a. 核酸提取试剂的提取效率，提取后DNA的浓度、纯度和靶核酸序列的完整性。分析性能评估：b. 最低检测限c.精密度d. 阳性/阴性参考品符合率e.干扰试验临床评价：f.针对样本处理方法的改变开展研究如果验证和确认的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。

案例10: 产品技术要求的变更

1.变更描述: 为确保产品符合相关行业标准的要求，对产品技术要求的性能指标和检验方法进行变更。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价产品未发生任何变化。根据行业标准修订产品技术要求的性能指标和检验方法的变更未造成产品设计或技术原理的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用行业标准中推荐的检验方法进行研究,用来验证变更后的性能指标。如果验证的结果表明变更后的产品性能在行业标准要求的范围内，并且与之前批准的性能声明相比没有显著降低；则支持变更。

案例11：多项变更-检验方法、性能指标

1.变更描述:乙型肝炎病毒表面抗原检测试剂盒的检验方法中增加浓度超出线性范围上限样本的稀释程序,包括配合使用的样本稀释液.2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的评价检验方法和测量范围的变更未造成技术原理或预期用途的改变。识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。2.2验证&确认研究的技术分析采用标准化的研究方法和验收标准进行研究,用来验证检验方法和测量范围的变更，包括如下内容：反应体系研究a.样本稀释液的基质效应可报告范围的上限b.样本稀释的浓度范围与最大稀释倍数（考虑变异系数与倍比稀释产生的总误差）如果验证的结果支持变更的性能声明且未降低产品的安全有效性，则支持变更。

（二）不适用于许可事项变更的情况

案例12

1.变更描述:变更单纯疱疹病毒（1型和2型）抗体检测试剂盒的设计,同时产品性能声明中的临床灵敏度和特异性显著降低。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的分析与评价产品设计的变更会显著增加现有风险。这是因为预期假阳性的结果会增加，可能会导致受试者的精神痛苦以及过度治疗（如孕妇和新生儿接受不必要的抗病毒药物治疗）。另外，预期假阴性结果的增加可能将导致诊断的延迟，从而延误疾病的治疗并可能导致疾病的意外传播（如分娩时传播给新生儿）。2.2风险可接受性评定对于上述显著改变现有风险的情况，不适用于产品许可事项变更。

案例13

1.变更描述:采用免疫胶体金技术的病原体检测产品的主要原材料发生变化,用于包被固相载体的抗原由天然抗原变更为重组抗原。2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响:2.1基于风险管理的分析与评价产品关键原材料抗原的实质性变化会导致阳性判断值的显著改变，这将在影响医疗决策制定方面具有不同的临床意义。因为样本检测结果处于阳性判断值附近的患者现在可能接受不同的诊断和治疗，同时造成试剂盒的临床性能与已批准的性能声明相比发生显著变化。这表明存在新风险或显著改变现有风险。2.2风险可接受性评定对于上述存在新风险或显著改变现有风险的情况，不适用于产品许可事项变更。