海鞘的化学成分与生物活性研究进展

海鞘的化学成分与生物活性研究进展

The chemical composition of the sea squirt bioactivities

B生物92班 0910307223 崔大伟 【摘要】近年来，随着人们对海洋资源认识的提高，以及现代生物技术在海洋药物研究中

的应用，海洋天然药物的研究开发逐步深入，对海鞘的研究逐渐得到越来越多的化学家和药物学家的重视，从中发现了不少结构新颖、活性独特的化合物，成为海洋天然药物研究的热点之一；同时，由于海鞘在进化上所处的特殊地位，它又受到动物学者、进化论者和比较内分泌学者的高度关注。因此，海鞘成为科学工作者竞相研究的热点。

【关键词】海鞘、活性成分、生物碱类、活性肽。

海鞘属于脊索动物门，尾索动物亚门，海鞘纲，全世界约有1250种，在潮间带、开放海域和深海海洋均有分布，其生长、繁殖、新陈代谢、适应机制等许多方面具有显著的特性。20世纪80年代以来，人们从海鞘中发现了许多抗肿瘤、抗病毒的生理活性物质，其中以抗肿瘤活性物质最引人注目。海鞘中含有种类丰富、结构新颖的次生代谢产物，具有多种生物活性，是海洋抗肿瘤活性先导化合物的重要来源之一。在首先进入临床阶段的6个源于海洋的抗肿瘤药物中，3个源于海鞘。本文主要按化学结构分类介绍海鞘中抗肿瘤活性成分的研究概况。

1化学成分 1.1生物碱类化合物

海鞘生物碱类抗肿瘤活性物质中最重要的是ecteinascidin-743（ET-743），结构如图1所示。

图1ET-743结构图

ET-743是从加勒比海海鞘Ecteinascidiaturbinate中分离得到的结构复杂，有很强抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱类海洋药物。ET-743由3个四氢异喹啉结构单元连接而成，分子中有7个手性中心，其核心部分是一个哌嗪并双四氢异喹啉的五环骨架。研究表明，ET-743有独特的多重作用机制：选择性地抑制细胞生长关键基因和耐药关键基因（包括致癌基因）的表达；DNA烷基化；抑制遗传修复途径；抑制细胞周期而导致p53依赖性细胞程序化死亡；扰乱肿瘤细胞微管网络；在拓扑异构酶之间引起交联等。ET-743对结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌细胞等多种肿瘤细胞都有活性，目前已进入Ⅲ期临床试验。 1.2肽类化合物

1981年Rinehart从海鞘Trididemnumsolidum中分离得到环肽类抗肿瘤活性成分didemnins，实验证实有抗多种肿瘤细胞的活性，以抗子宫癌、肺癌、胃癌、间皮瘤和肉瘤最为明显，其中didemninB的抗肿瘤活性最强，结构如图2所示。

图2didemninB结构图

didemninB是由7个氨基酸和2个羧酸组成的带有分支的环缩肽，是第一个进入临床研究的海洋抗肿瘤药物，低浓度（0.01μg/mL）时即对乳腺癌、卵巢癌、肾癌、白血病、间皮瘤及肉瘤等有较强的细胞毒活性，能抑制DNA、RNA以及蛋白质合成。对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究表明，didemninB可杀伤各期细胞尤其是G/S期细胞。但是，Ⅱ期临床试验发现，人工合成的didemninB在推荐剂量范围内无明显疗效，并且大剂量时出现显著的毒性反应。现在主要将didemninB作为母体化合物研究其结构与功能。 1.3聚醚类化合物

bistramideA是从海鞘Lissoclinumbistratum中分离得到的聚醚类化合物，结构如图3所示。

图3BistramideA结构图

bistramideA10～100nmol/L时会引起人HL-60细胞株不完全分化，对肺癌A549和乳腺癌MCF-7细胞株的IC50值分别为1.0，2.9nmol/L，且在5nmol/L浓度时可抑制A549细胞株集落形成，该生物活性由蛋白激酶c（PKC）介导。深入研究表明，它能通过对磷酸化作用的影响干扰微管组装，同时引起DNA损伤。bistramideB是bistramideA的乙酰化产物，对膀胱癌细胞株T24和小鼠的LD50分别为0.07，1.5mg/kg。此外还分离出了bistramideC、D、K，对人小细胞肺癌细胞株NSCLC-N6等6个肿瘤细胞具有细胞毒活性，活性最强的bistramideC的IC50为0.03μg/mL。bistmmideK可阻滞NSCLC-N6细胞株于Gl期。Statsuk等[19]发现肌动蛋白是bistramideA的细胞受体。bistramideA破坏肌动蛋白的细胞骨架，解聚体内的F-肌动蛋白，并以1:1与单体G-肌动蛋白结合。 1.4其它化合物

除了上述3类化合物外，从海鞘中还发现了许多有抗肿瘤活性的其它种类化合物。clavaminolsA-N是从地中海海鞘Clavelinaphlegraea中分离得到的一组氨基醇类化合物，对乳腺癌细胞T47D、肺癌细胞A549和胃癌细胞AGS有细胞毒和凋亡活性，其中以clavaminolA活性最强，对胃癌细胞AGS的IC50约5μg/mL。细胞周期分析发现，clavaminolA使G1/S期细胞DNA产生断裂。进一步实验表明，游离的羟基和氨基是其细胞毒活性的必需基团。

2海鞘的活性成分的研究及相关研究

2.1海鞘的药用价值

研究已发现海鞘类生物中含有生物碱类、肽类、吲哚类、重金属螯合剂、多硫化物、大环内酯、萜类等数十种化合物，且大部分都具有较强的生理活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、诱导肌浆网释钙、抑制钙调蛋白活性等。 2.2皱瘤海鞘抗乙肝病毒的研究

目前对海鞘的开发研究主要集中于抗肿瘤或抗病毒新化合物的分离筛选、合成及其结构改造。利用转染乙肝病毒(HepatitisBVirus，HBV)的细胞作为体外