害物质、避免接触高温环境)等。《母婴保健法》将婚前医学检查作为母婴保健专项技术服务之一。各地加强婚前保健和孕前保健服务，创新工作机制，为农村育 龄妇女免费增补叶酸，探索免费婚前医学检查模式，但无锡地区的婚检比例不高，惠山区的婚检比例在15%左右。原因主要是缺乏宣传教育，适婚人群没有认识到婚检的重要性，另外婚检服务不够人性化等。
二级预防是指减少严重出生缺陷儿的出生, 主要是在孕期通过早发现、早诊断和早采取措施, 以减少严重出生缺陷儿的出生。常规孕产期保健服务的广泛开展，有效提高了出生缺陷防治服务的可及性。2011年全国孕产妇产前检查率和系统管理率达到93.7%和85.2％。据联合国儿童基金会报告，中国产前检查率 明显高于发展中国家的平均水平（77％）。2011年全国唐氏综合征产前血清学筛查率为22.7%，较2008年提高了7.5个百分点。
三级预防是指出生缺陷患儿出生后采取及时、有效的诊断、治疗和康复，以提高患儿的生活质量，防止病残，促进健康。各地不断推进新生儿先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症等遗传代谢性疾病和听力障碍筛查工作，新生儿疾病筛查率和治疗率不断提高。全国新生儿遗传代谢性疾病筛查率已从2002年的15%提高到2011年的69.6%；2010年全国新生儿听力筛查率为39.9%，较2008年提高了10个百分点。北京、天津、上海、江苏、浙江、山东等地的新生儿遗传代谢性疾病筛查率已超过95%，新生儿听力障碍筛查率达到90%以上。部分地区已将先天性心脏病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、先天性肾上腺皮质增生症等病种纳入新生儿疾病筛查范围。 3. 国内外新生儿筛查现状
3.1 国内法规和技术规范
1994年10月全国人大常委会审议通过《母婴保健法》，将出生缺陷三级预防纳入了法制化管理轨道。2001年8月国务院颁布《母婴保健法实施办法》，提出了“以保健为中心，以保障生殖健康为目的，保健与临床相结合，面向基层、面向群体和预防为主”的妇幼卫生工作方针，要求建立孕产妇死亡、婴儿死亡和新生儿出生缺陷监测、报告制度。上个世纪90年代以来，中国政府分阶段颁发了《中国妇女发展纲要》和《中国儿童发展纲要》，把加强出生缺陷防治作为重要的任务目标。
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为实现纲要目标，卫计委先后印发了出生缺陷防治相关法规和技术规范，包括《母婴保健专项技术许可及人员资格管理办法》、《母婴保健专项技术服务基本标准》、《婚前保健工作规范》、《孕前保健服务工作规范》、《孕期保健管理办法》、《产前诊断技术管理办法》、《新生儿疾病筛查管理办法》、《全国儿童保健工作规范》、《新生儿疾病筛查技术规范（2010年版）》等，使出生缺陷防治工作基本实现了有法可依。2012年印发的《卫生部贯彻2011-2020年中国妇女儿童发展纲要实施方案》将加强出生缺陷防治作为重要内容，明确了相关任务目标。各地也结合实际，不断完善出生缺陷防治政策措施。
在上述法规中，《新生儿疾病筛查管理办法》和《新生儿疾病筛查技术规范（2010年版）》是开展新生儿筛查项目最重要的法规和技术性依据。《新生儿疾病筛查管理办法》中对新生儿疾病筛查的病种规定包括先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症等新生儿遗传代谢病和听力障碍。新生儿遗传代谢病筛查实验室设在新生儿疾病筛查中心。关于筛查中心，管理办法的规定是：省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门应当根据本行政区域的实际情况，制定本地区新生儿遗传代谢病筛查中心和新生儿听力筛查中心（以下简称新生儿疾病筛查中心）设置规划，指定具备能力的医疗机构为本行政区域新生儿疾病筛查中心[3]。
《新生儿疾病筛查技术规范(2010)》中规定苯丙酮尿症(PKU)的检验方法学有荧光分析法、定量酶法、细菌抑制法和串联质谱法等。促甲状腺素(TSH)的检验可使用时间分辨荧光分析法、酶联免疫吸附法(ELISA)等。实验室须在接到标本5个工作日内进行检测，并出具可疑阳性报告。技术规范中并没有说明串联质谱筛查在氨基酸、乙酰肉碱、有机酸等多种IMD的应用，仅说明了PKU可以使用质谱法检测[4]。
江苏省新生儿疾病筛查中心目前由南京市妇幼承担，苏州、常州、泰州、徐州、盐城等地设立了新生儿筛查分中心，负责本地区新生儿筛查工作。无锡尚未设置新生儿筛查中心。
3.2 中国新生儿出生缺陷现状
近30年来，随着社会经济的快速发展和医疗服务水平的提高，我国婴儿死亡率和5岁以下儿童死亡率持续下降，危害儿童健康的传染性疾病逐步得到有效控制，出生缺陷问题却日益凸显，成为影响儿童健康和出生人口素质的重大公共
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卫生问题。我国每年新发出生缺陷例数高达90万，部分出生缺陷发生率呈上升态势，我国出生缺陷率约为5.6%。据测算，我国每年将新增先天性心脏病超过13万例，神经管缺陷约1.8万例，唇裂和腭裂约2.3万例，先天性听力障碍约3.5万例，唐氏综合征2.3万-2.5万例，先天性甲状腺功能低下症7600多例，苯丙酮尿症1200多例[2]。
图1 2000-2011年全国婴儿死亡率趋势及出生缺陷死因构成变化图[2]
上海新华医院在2003年1月至2010年6月共收集27.8万例新生儿出生后2-10天的干血滤纸片。利用串联质谱检测干血滤纸片中20种氨基酸和40种酰基肉碱及其相互间比值，对40种氨基酸代谢病、有机酸血症和脂肪酸氧化代谢病进行筛查。有机酸阳性使用尿气相质谱检测、其他使用生化及基因突变检测，以确诊疾病。共确诊15种疾病79例患儿，患病率为1:3529，男45例，女34例。患儿中，氨基酸代谢病45例，其中PKU患者32名[5]。
盐城市妇幼保健院2014 年6 月至2015 年6 月，筛查新生儿共计78904 例，其中可疑阳性召回693 例，召回率0.9% ；最终确诊18 例，阳性预测值2.6%，总发病率1/4384[6]。
宁波市妇女儿童医院2014 年7月至2015年7月新生儿活产12339例， 自愿选择参加串联质谱筛查11204例， 筛查阳性率2.63% ；实际召回284例，召回率96.27% ；确诊5例遗传代谢病患儿，男4例，女1例，发病率为1/2241[7]。
3.3 遗传性代谢缺陷筛查与诊断方法
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3.3.1筛查技术
随着筛查疾病种类的增多，以及对遗传性代谢缺陷筛查和诊断的研究增加，发现许多遗传性代谢缺陷常常与氨基酸、有机酸、乙酰肉碱等多种代谢物质有关。因此建立一种能同时检测多种代谢物及中间产物的方法，在同一测试平台上一次检测多种疾病成为了可能。MS/MS不仅实现了一种实验检测一种疾病向一种实验检测多种疾病的转变，提高了检测效率，同时使筛查过程中常见的假阳性或者假阴性的发生率显著降低，使新生儿疾病筛查在内容和质量上都提高到了一个新的水平[8]。目前，在欧洲、美国、大洋洲、新加坡和台湾地区都已经普及串联质谱新生儿遗传代谢缺陷筛查方案。
随着基因组学技术的发展，出生缺陷预防肯定会向第一、第二级倾斜。即新生儿代谢缺陷逐渐被婚检、孕检和产前筛查过程中的高通量测序替代。
3.3.2诊断方法
遗传代谢缺陷的实验室诊断手段包括酶学分析、基因检测和代谢产物测定。酶学分析时诊断遗传性代谢缺陷最可靠的手段，但需要先证条件，且需要脏器活检，有一定危险性，在临床应用上受到局限。基因检测分析已成为大多数IEM病因诊断和明确诊断的金标准，尤其在一些采用生化或酶学方法无法做出诊断，检测结果模糊不可信的情况下。但由于不同人群常见基因突变差异性大，大规模遗传流行病学缺少数据，仅依靠文献突变数据进行筛查诊断容易漏诊。目前临床上最常用的筛查、确诊遗传性代谢缺陷的手段还是以气相色谱法和串联质谱法进行代谢产物的测定[9]。
随着基因组学的发展，珀金埃尔默等公司已开始通过检测基因突变的方法来辅助确诊PKU和G6PD缺乏症等。
3.4 串联质谱在新筛中的应用现状 3.4.1 国内现状
我国新生儿遗传代谢病筛查起步于20世纪80年代初，首先在上海和北京 开展。目前，全国已有40多家医院和医疗服务机构已开展串联质谱法遗传代谢病检测的技术，这些机构主要集中在长江三角洲、珠三角、京津等地区。新华医院、浙江儿童、广州妇幼等是首批采用这一技术的医疗机构。
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