临床药师参与1例肝素诱导的血小板减少症会诊分析
姜赛平 卢晓阳 张幸国
浙江大学医学院附属第一医院，杭州 310003
摘要：1例82岁的男性患者，诊断为慢性支气管炎急性发作期、II型呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病、急性肾功能衰竭，转入ICU 5天，血小板计数从117×10/L降至22×10/L，并伴有指端紫绀形成，临床药师会诊后从疾病、所用药物等方面予以排除后，考虑患者的血小板减少伴血栓形成与连续性血液滤过所用的抗凝剂低分子肝素高度相关，建议停用低分子肝素抗凝，停用低分子肝素后，患者血小板明显回升，指端紫绀症状明显改善。低分子肝素用于CRRT体外抗凝时，因其单位时间内给药量微小以及体外抗凝等诸多因素，其不良反应在临床中常被忽视，本案例提醒广大医务人员在重视治疗药物的不良反应的同时，体外抗凝剂的不良反应也不容忽视。
关键词：连续性血液滤过；低分子肝素；血小板减少伴血栓形成 1. 病例介绍：
1.1 病史摘要：患者，男性，82岁，因“反复气急30余年，再发伴加重1周”入院。患者三十余年来反复出现气急，气促，每年发作一般2至3次，且呈渐加重状态，近年平素能在家中活动，1月前曾因症状再发在当地医院住院治疗，治疗好转出院。1周前再次出现气急，无咳嗽，无发热，无胸痛，无呕吐等，在当地医院住院症状加重于6天前行气管插管机械通气，近3天出现少尿，当地医院行血液透析1次。考虑病情危重转院继续治疗。
1.2 入院查体：体温37.9℃，心率90次/分，呼吸20次/分，血压151/80mmHg，意识不清，药物镇静状态，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，经口气管插管，双肺听诊呼吸音粗，可闻及湿罗音，无明显哮鸣音，心律不齐，心音强弱不等，未及杂音，右颈部血透导管留置，四肢轻度浮肿。
1.3 实验室检查：血常规：白细胞10.4×10L，中性粒细胞94.1％，血小板 117×10L；肾功能：肌酐506μmol/L，尿素氮 27.96mmol/L；C反应蛋白 107mg/L ；肝功能正常；
1.4 临床诊断：慢性支气管炎急性发作期、II型呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病、急性肾功能衰竭
1.5 入科第5天请临床药师会诊：患者入科5天以来，血小板计数从117×10/L降至22×10/L（见图1），双足跟部，右手拇指、食指、中指指端出现紫绀等症状，是否存在与药物的相关性？治疗期间患者使用的药物有头孢哌酮/舒巴坦钠、氨溴索、地高辛、莫沙比利、丙泊酚、多索茶碱、沙丁胺醇以及布地奈德等。
1.6 临床药师会诊意见：与疾病的相关性分析：患者入科后感染指标血常规、CRP均持续下降，体温正常，总体而言感染呈控制趋势，血小板计数的降低与感染导致的骨髓抑制相关性不大。
与所用药物的相关性分析：所用的药物中沙丁胺醇与布地奈德为吸入制剂，很少吸收入血，引起血小板减少的可能性较小；氨溴索、地高辛、莫沙比利、丙泊酚、多索茶碱的药品说明书
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并无提示引起血小板减少的不良反应，因此可以排除。头孢哌酮/舒巴坦钠在使用期间可引起血小板减少，但不会诱发紫绀症状。
与血液滤过抗凝的相关性分析： 临床药师在会诊时注意到患者连续24h血液滤过肾脏替代治疗（CRRT），仔细查看后发现以低分子肝素3800IU用生理盐水稀释至50ml，首剂静脉推注24ml，之后每小时2~4ml维持管路抗凝。结合肝素可诱发血小板减少的反应，高度怀疑患者的血小板计数减少伴有血管末梢血栓形成与低分子肝素相关，建议条件允许的话，停用低分子肝素抗凝，并以前列地尔、罂粟碱改善微循环。
1.7 临床药师干预效果：患者CRRT治疗5天后肾功能有所恢复，每日尿量可达600ml，考虑到血小板减少与低分子肝素的相关性，第6天患者暂停CRRT治疗。当天血小板计数即回升至29×10/L，3天后回升至48×10/L，期间患者未使用升血小板药物，治疗药物未变动，指端紫绀明显改善。
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血小板计数（109/L）1008060402000246时间（天）81074554622293648
图1 患者血小板变化趋势图
2. 分析与讨论
低分子肝素系由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，具有很高的抗凝血因子Xa活性和较低的抗凝血因子IIa或抗凝血酶活性，临床上主要用于抗血栓形成和抗凝作用。低分子肝素或肝素所引起的不良反应主要包括肝素抵抗、出血、血栓形成、过敏反应、骨质疏松及脱发，其中最严重的并发症是肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)，若同时并有血栓形成，则称为肝素诱导的血小板减少症和血栓形成(heparin induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT)。
据发病机制及临床特点HIT可分为两型：最常见的为I型，属非免疫介导反应，主要发生在初次使用肝素治疗后的1～3天，血小板计数多大于100×10/L，可自行恢复。II型HIT属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5～10天内，血小板计数通常低于30～55×10/L，或下降超过50%，可致血栓栓塞性并发症，称为HITT，发生机理为肝素在体内能与血小板第4因子(PF4) 形成复合物，该复合物作为免疫原刺激抗体产生，抗体除与复合物结合激活补体攻击血小板致
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血小板减少外，还可激活血小板导致血栓形成。
H IT及HITT文献报道的发生率介于0～30%之间，发生率与肝素的分子量、用药剂量、给药途径等有关。一般而言，HIT发生率低分子肝素低于普通肝素，皮肤给药低于静脉注射，但肝素剂量与HIT的发生率并不呈线性关系。
连续性血液滤过患者为长时间维持滤器和血路有效性，对无出血倾向的患者，常选择体外肝素抗凝。低分子肝素具有个体差异小，出血反应少的优点，逐渐成为血液滤过治疗常用的抗凝方法。虽然文献报道低分子肝素诱发血小板减少症较为多见
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，但低分子肝素用于CRRT体
外抗凝时，因其单位时间内给药量微小以及体外抗凝等诸多因素，其不良反应在临床中常被忽视。本病例在排除合并用药以及感染因素引起的血小板减少症之外，可推断为体外抗凝剂低分子肝素诱发的血小板减少伴血栓形成，并且停用CRRT之后，患者血小板即刻回升。因此，本药案提醒广大医务工作者，对于CRRT患者应同样重视体外抗凝剂低分子肝素或肝素引起的不良反应，比如血小板减少症及出血风险等，应常规对患者的血小板计数以及凝血功能进行监测，以避免抗凝剂副反应的发生。
对于低分子肝素或肝素引起的血小板减少症，若血小板计数> 50×10/L，则停用肝素应慎重，因为部分患者血小板可自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。若血小板计数< 50×10/L则应立即停用，数天内血小板计数即可恢复正常，且常常在停药后几小时血小板即开始升高，如需继续进行CRRT治疗时，可采用无肝素抗凝法。
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