铜催化卤代芳烃氨基化反应研究毕业设计 (3)

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国内马大为课题组在此领域做出了开创性工作，他们也以CuI作为铜源催化剂，首次用廉价易得的氨基酸作配体，成功使溴代和碘代芳香化合物与炔烃发生偶联反应，并扩大了底物的应用范围，获得了较高的收率。

目前，化学家们己经做了很多工作改进和优化铜催化卤代芳烃与炔烃的交叉偶联反应，他们通过使用微波，纳米铜粒子，或者表面活性剂，是反应可以在温和低耗以及低污染的条件下进行，并且得到了理想的产率。

此外，Venkataraman和马大为还分别实现了铜催化卤代芳香烃与炔烃生成杂环化合物的偶联反应。Venkataraman的反应体系为[Cu(phen)(Ph3P)2]NO3-碳酸铯-甲苯，马大为的反应体系为CuI/(L-脯氨酸)-碳酸钾-DMF，反应如图2-6所示

图2-6 铜催化卤代芳烃与炔烃的杂环化反应

（2）烯烃与炔烃的偶联反应

图2-7 铜催化烯烃与炔烃的偶联反应

铜催化烯烃与炔烃的偶联反应也是由Miura首次报道的，他的反应体系为CuI/Ph3P-碳酸钾-DMF或DMSO。Miura课题组发现，此反应中配体是必不可少的，在无配体的条件下，仅得到微量目标产物。另外，他们还发现E构型的卤代烯烃的反应活性比Z构型的卤代烯烃高。后来，马大为课题组在更温和的条件下报道了铜催化烯烃与炔烃的偶联反应，并且在他的反应体系中，E构型和Z构型的碘代烯烃都能参与反应并得到理想的产物收率。他的反应是在80℃条件下，以CuI/N, N-二甲基甘氨酸-碳酸

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铯-二氧六环为反应体系进行的。

Venkataraman课题组扩大了此类反应底物的官能团的应用范围，他们同样也成功使E构型和Z构型的碘代烯烃都能参加反应，在他的反应体系中，底物的官能团包括醚、硫醚、硝基、腈、酯基以及芳基等等，产物收率均较高。

Hoshi课题组在室温条件下成功实现了这类反应，但是他使用毒性较大的硼烷作为取代基，所以难以推广应用

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（3）烯烃间的偶联反应

图2-8 铜催化烯烃间的偶联反应

铜催化交叉偶联反应为1, 3-二烯类化合物的合成提供了一条重要的途径和方法。Liebeskind课题组报道了室温条件下，在NMP溶液中以CuTC作为铜源催化剂，成功实现了碘代烯烃分子间的偶联反应，得到的产物收率也很高。通过使用Sn(BU)3作为烯烃的取代基，Liebeskind课题组成功实现了不对称1, 3-二烯类化合物的合成并得到较高的收率。

1996年，Piers课题组首次报道了卤代烯烃与烯基氢化锡发生了分子内烯烃的偶联反应。后来他们课题组改进了此方法，使分子内两个烯基三甲基氢化锡发生直接发生偶联反应，并且得到理想的产物收率。他的反应体系是在NMP为溶液，以氯化铜作为铜源催化剂，低于90℃的条件下进行的。

（4）卤代芳香烃与烯烃的偶联反应

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图2-9铜催化芳香烃与烯烃的偶联反应

1996年，Liebeskind课题组报道了室温条件下，在NMP溶液中以CuTC作为铜源催化剂，几分钟内就可以完成卤代芳香烃与烯烃的偶联反应。不过他们课题组用三丁锡基芳香化合物与碘代烯烃进行反应，毒性较大。

同年，Kaiig. S. K.课题组用芳香烃的超价碘盐化合物作为底物室温下实现了此反应。他们的反应体系是在DMF溶剂中，用价格比较便宜的CuI作为铜源催化剂。

2006年，我国李金恒课题组首次以铜纳米颗粒为催化剂实现了溴代芳烃与烯烃的偶联反应。

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（5）炔烃间的偶联反应

图2-10 铜催化炔烃间的偶联反应

在对称的1，3-二炔的合成方面，2000年Mori课题组报道了60℃条件下，以CuCl为催化剂，DMF为溶剂，高效率实现了对称1, 3-二炔的合成。Mori课题组发现，极性溶剂DMF，可能作为配体与CuCI配合来促进该反应的顺利进行。2004年，Saa课题组报道在室温条件下实现了该反应，他的反应体系为CuI/TMEDA-丙酮。2006年，江焕峰课题组在较温和的条件下实现了该反应，他没有对炔烃进行修饰而使其直接发生偶联反应。他的反应体系为CuCI-醋酸钠-甲醇，在40℃条件下用二氧化碳做保护气体。

在不对称的1, 3-二炔的合成方面，2002年Mori课题组发现，当炔烃的取代基较

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大时，比如三甲基硅基炔烃，可以与卤代炔烃反应生成不对称1, 3-二炔化合物.他们课题组发现这一方法被很多化学家认可和应用。

近几年来用Ullmann反应形成C－C键的研究主要集中在三方面：芳基的氰化、1,3- 二羰基化合物亚甲基的芳基化以及对末端炔烃的交叉偶联。用氰化亚铜将卤素原子交换成氰基（Rosenmund－von 反应）是有机合成的经典方法之一，但该反应需要用当量甚至过量的CuCN 在极性溶剂中高温反应，而且反应需要相当长时间。最近，Buchwald 等人用类似于其他Ullmann 反应的条件实现了在温和条件下将芳基以及芳香杂环卤代物氰化。该反应具有和好的基团兼容性，但对空气和水分比较敏感，并且需要当量较昂贵的二胺配体。

2.2.3 C-O键的形成

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1905年，Ullmann首次报道了铜催化醚的合成，但是由于乌尔曼反应本身的局限性，比如强碱，高温，当量的铜催化剂等等都限制了这个反应的应用。与C-N的偶联反应一样，化学家们通过在反应体系中加入配体，成功的实现了铜催化C-O的偶联反应。最初的时候化学家们主要是采取各种手段对芳香化合物进行活化，比如引入氢化锡，超碘盐等官能团，虽然可以在比较温和的条件下完成反应，但是这些芳香化合物毒性较大且不易制备，因此也没有得到广泛的应用。

1998年，Evan课题组，Lam课题组和Chan课题组分别对此进行了改进。他们使用硼酸酯取代芳香化合物作为底物，使用当量的醋酸铜作为催化剂，在室温下实现了二芳基醚的合成，并获得较高的收率。但是这个反应也存在局限性，它所使用的底物也需要特别制备且有一定毒性，因此限制了其应用范围。

目前，随着越来越多的配体被科学家们发现和应用，C-O的偶联反应己经可以很

容易的进行，并且反应的底物也得到很大的扩展，不再需要特别制备。在一定的配体存在下，卤代芳香烃或者烷烃可以和许多类化合物直接偶联生成C-O键，如酚、脂肪醇、酮以及酞胺等等。

2.2.4 C-S 键的形成

在众多具有药物活性的化合物中，芳基硫醚结构是很常见的。因此，用Ullmann 反应形成C－S 键也引起了化学家们的广泛关注，对该类反应的研究也比较多，主要是

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芳基卤代物和烯基卤代物和硫酚、硫醇的偶联，以及芳基卤代物和磺酸盐的偶联上。对形成C－Se 键的研究较少，只有少数几篇报道，分别是芳基卤代物和苯硒酚、二苯基过硒醚以及三丁基锡基硒苯在铜催化下的偶联。

2.2.5 C-P 键的形成

虽然形成C－P键的报道只有少数几篇，但也显示了铜催化在该领域的巨大潜在作用。通常C－P键是通过磷试剂的和亲电试剂或亲核试剂的偶联得到的，铜催化的反应在这两方面都有成功的例子。

2.3 Ullmann反应的影响因素

铜催化的Ullmann偶联反应影响反应的最关键的因素如铜盐催化剂、配体、碱溶剂以及氮气、氩气等无氧环境都在大量研究中逐步清晰，研究者可以通过选择合适的催化条件获得令人满意的反应结果。

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(1)溶剂的影响

溶剂对Ullmann反应的影响主要有以下两个方面：

首先，影响反应物、催化剂等的溶解性，从而影响到反应的均匀性、反应物与底物的充分接触等。

其次，影响反应温度的调节。不同溶剂的沸点不同，如78℃的乙醇，100℃的水，153℃的DMF，189℃的DMSO，反应需要根据所需温度选择溶剂。

表2-1 文献中使用的溶剂

表2-1中列举的是文献中使用的一些溶剂。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以用作Ullmann反应的溶剂，但是对大部分的Ullmann反应来说，而非质子性溶剂如DMF、DMSO往往效果好。这可能是由于非质子性溶剂极性大，有利于反应底物、亲核试剂、铜盐配体和碱的溶解，同时不会有氢离子这种被认为对反应不利的离子出现。

(2)配体的影响

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