2017-5-16
多发性骨髓瘤诊治苏州大学附属第一医院 血液科 傅琤琤临床表现u骨髓中异常浆细胞：骨质破坏（骨痛，骨折，高钙血症） 贫血（头晕乏力） 产生大量的异常蛋白 正常免疫球蛋白产生减少u异常蛋白质：血液粘滞度增高（头晕，手足麻木） 蛋白尿 肾功能不全 淀粉样变u正常免疫球蛋白减少：反复感染u高钙血症：乏力，恶心，呕吐，神智异常，影响肾功能u淀粉样变：可以影响全身各个器官，主要为肾脏，心脏以及消化道等 2014 IMWG（国际骨髓瘤工作组）更新的骨髓瘤诊断标准MGUS冒烟型骨髓瘤多发性骨髓瘤?M 蛋白 < 3 g/dL?M 蛋白 ≥ 3 g/dL (血清) or ≥ ?浆细胞增生性疾病 ?骨髓瘤克隆性浆细胞 < 10P0 mg/24 hrs (尿)?AND 1个或多个骨髓瘤确定?无骨髓瘤确定性事件?骨髓中克隆性浆细胞≥ 10% 性事件to 60%?≥ 1 CRAB* 症状?无骨髓瘤确定性事件?骨髓克隆性浆细胞 ≥ 60%?血清游离轻链 ≥ 100? > 1 MRI 局限性损害*C: R: 血清钙升高mg/dL)肾功能不全 (> 11 mg/dL or (肌酐清除率< 40 mL/min or 大于正常值上限血清肌酐1 mg/dL)> 2 A: B: 贫血骨病 (Hb < 10 g/dL or 2 g/dL < (≥ 1 溶骨性损害，X光片, CT, or PET-CT)正常值)发病概况u起源于骨髓浆细胞，为B淋巴细胞样恶性疾病；u约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位），发病率逐年增加；u中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病u黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低u男性患者多于女性（2-3:1）u临床表现复杂多样，无特异性，误诊率高达84%-85%临床表现u骨髓中异常浆细胞：骨质破坏（骨痛，骨折，高钙血症） 贫血（头晕乏力） 产生大量的异常蛋白 球蛋白异常：增高或减低正常免疫球蛋白产生减少u异常蛋白质：血液粘滞度增高（头晕，手足麻木） 蛋白尿 蛋白尿 肾功能不全 单克隆免疫球蛋白 淀粉样变u正常免疫球蛋白减少：反复感染u高钙血症：乏力，恶心，呕吐，神智异常，影响肾功能u淀粉样变：可以影响全身各个器官，主要为肾脏，心脏以及消化道等 IMWG更新：超高危SMM=MMNot CRAB but now SLiM CRAB–S (60% 浆细胞增多)–Li (轻链 I/U >100)–M (MRI 1处或多处局灶性损害)–C (血钙升高)–R (肾功能不全)–A (贫血) –B (骨病)1
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POEMS综合征u多神经病u单克隆浆细胞增殖性疾病（几乎总是λ）u满足以下另外3项主要标准之一：1.骨硬化骨质病变2.Castleman病3.VEGFA(血管内皮生长因子A）水平升高u满足以下6项次要标准之一：1.器官巨大症（脾肿大，肝肿大或淋巴结病）2.血管外容量过度负荷（水肿，胸腔积液，或腹水）3.内分泌病（肾上腺，甲状腺，垂体，性腺，甲状旁腺，胰腺）4.皮肤改变（色素沉着过度，多毛症，肾小球样血管瘤，多血症，手足发绀，脸红，白甲）5.视神经乳头水肿6.血小板增多症/红细胞增多症多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤的诊断步骤 2 特殊检查?腹壁脂肪或直肠粘膜活检?孤立性溶骨病灶活检?血粘度测定?免疫固定电泳（针对IgD或IgE）?寡分泌型患者的MRI、PET检查系统性AL型淀粉样变性u出现淀粉样相关系统性综合征（例如，肾脏，肝脏，心脏，胃肠道或外周神经受累）u任何组织经刚果红染色显示淀粉样阳性（例如脂肪穿刺，骨髓，或器官活检）u利用质谱法蛋白质组分析对淀粉样进行直接检查，或免疫电子显微镜技术来确定该淀粉样是轻链相关的证据u单克隆浆细胞增殖性疾病的证据多发性骨髓瘤的诊断步骤 1 单克隆免疫球蛋白的鉴定蛋白水平浆细胞血清蛋白电泳血清和尿免疫固定电泳单克隆属性24小时尿轻链定量血清游离轻链定量及比例细胞及基因骨髓穿刺和活检水平组织活检免疫表型、证实克隆性浆细胞IgH/L基因重排骨髓瘤相关骨髓瘤相关器官损害评估器官损害血常规生化检查：血清肌肝和血钙骨骼检查血清和尿蛋白电泳血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。80%的MM患者可发现M蛋白。M spike2
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免疫固定电泳（IFE）: IgG K M蛋白SPEUPE Alb α1 α2 β γIFESPE G A M K L L KIgM型MM患者κ及λ型κ型IgM单克隆免疫球蛋白病λ型IgM单克隆免疫球蛋白病双条带可能是19S五聚体和7S单体血清游离轻链检测（sFLC）暴露表位暴露表位隐藏表位Kappa重链检测表位Lambda轻链IgA型MM患者κ及λ型λ型IgA单克隆免疫球蛋白病κ型IgA单克隆免疫球蛋白病出现多条带是由于IgA的二聚体和三聚体研判蛋白电泳结果时需注意的问题uM蛋白浓度太高时可能不准确u不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开u非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MMu轻链型: 24h尿轻链总量意义更大u其他浆细胞病：AL淀粉样变性、LCDD 浆细胞病患者血、尿病程的关系 FLC浓度和50,00050,000血清 FLC5,000尿 FLC 5,000))LL//gg500mm(( 2,000CCLLFF250 清尿血100正常范围：1,00010血清尿100612182430月3
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免疫学方法检测轻链的敏感性100001000Total）L/g100SPEmCZEк & ? （IFE 度浓10血清中的正常范围链轻1UPEFLC0.1LCMM和NSMM中的sFLCs10000010000)L/gSPE 敏感度m1000( a正常范围db100mKappa LCMMaLLambda LCMM 清10肾功能不全血1IFE敏感度0.10.1110100100010000100000血清 Kappa(mg/L)伴过多游离轻链的 MM:早期预测疗效Lambda FLC化疗IgG20070)L/gm160(60) LC/L120gF( a50 Gdb80gImaL 清40Lambda NR40血03004080120160200240280320时间(天)血清游离轻链正常值范围100000正常人群10000正常血清95％可信区间单纯肾功能损害者)L/游离λ3.30～19.40(mg/L)g1000m( 游离κ5.71～26.30(mg/L)CLF100 κ/λ0.26～1.65 adb10maL 清1血0.10.1110100100010000100000血清 Kappa FLC (mg/L)Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 – 1444Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491浆细胞疾病sFLC比值异常的发生率疾病异常sFLC比值的 病人数发生率%有症状的多发性骨髓瘤45696不分泌型多发性骨髓瘤2868轻链型多发性骨髓瘤224100冒烟型多发性骨髓瘤27390MGUS14833淀粉样变性26298低rFLC患者5年生存率更高10080）%（60率存P=0.0001生总4020rFLC N 5年生存率（%）低 46 82±9高 47 30±1100123456789年Kyrtsonis MC, et al. Br J Haematol 2007;137:240–243.4
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TT3：FLC超过750mg/L患者预后最差TT3：三组iFLC 基线TT3：三组iFLC 基线100100）?）?（（率存601/2 vs 3，P＜0.001率存601/2 vs 3，P＜0.001生1 vs 2，P=0.08 生1 vs 2，P=0.14 件40总事四分位（mg/L）N预估24个月生存率40四分位（mg/L）N预估24个月生存率无201(0.6-107)99 85%1(0.6-107)99 85%2(108-746)102 94 2(108-746)102 94%3(762-71210)100 73%3(762-71210)100 73
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