知杂质和降解产物为最大吸收波长，且同类产品依托泊苷原料药BP采用285nm检查有关物质，因此，现检测波长选择也有一定试验依据。现方法可以检出依托泊苷（含量大概在0.4％左右），木酚素P磷酸酯（含量大概在0.9％左右），木酚素（含量大概在0.01左右），本品尚检出4'－去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1％。鉴于方法已进行了验证，可以不再单独对木酚素P磷酸酯进行验证。同时，4'－去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1％，参照ICH相关技术指导原则，可以不再要求进行进一步研究。中心既往审评意见也不再对此进行要求。建议批准。 注射用盐酸左布比卡因
（CXHS07XXXXX）
本品未对已知杂质2，6－二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究，同时稳定性研究中缺少右旋异构体的考察，会议讨论建议不批准。 注射剂需要注意的问题： 1、渗透压的检查和制定 2、原辅料相容性试验 3、配伍试验
4、直接接触药品包材的相容性试验（有个品种应为此原因被推审）
5、杂质研究的问题，包括杂质研究的全面性（有个品种HPLC在56min出杂质峰，我们的RT45min）,杂质限度的制订依据，手性杂质的控制。如：“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒，例如081001批样品在高湿RH92.5％下含量由100.4％降为93.84％，而有关物质仅由0.47％增加至1.31％（面积归一法），提示有关物质检查方法存在问题”
同时，一定要注意对照研究。我们的3.2类因为没有与国外上市品种做对比，也被退审，原文如下“未与原研制剂进行杂质、溶出行为等的对比研究，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条的相关规定，不予批准”。
CDE原文摘取：“首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。”
先说一个品种：
1、请明确素片中（或颗粒中）水分的控制限度，请提供详细的包衣处方、包衣工艺。
2、建议参考相关技术指导原则，采用多种溶出条件对自制品与市售品的溶出曲线进行对比研究。
3、本品有关物质检查的检测波长选择依据不充分，建议结合主成分和可能的降解产物的紫外吸收情况，选择多个波长对样品（包括适度破坏后的样品）进行对比考察，分析波长对杂质检出个数和检出量的影响，优选适宜的检测波长。
举几个例：
一、发补的：
1、一化学药仿制乳膏剂：
（1）有关物质：省所复核意见称无法对本品有关物质色谱方法的专属性进行考察，请重新考察本方法的可行性，同时对本品与原研药进行杂质质谱研究，建议采用液质联用或其他方法对杂质种类和含量进行对比分析，以确定与原研药的质量一致性。
（2）局部给药安全性研究：多次给药局部刺激性试验结果显示，对破损皮肤有中轻度刺激性，请补充以进口原研药为对照的局部多次给药刺激性试验资料。
（3）体外透皮吸收试验：建议与原研药进行体外透皮吸收对比试验，试验须采用离体皮肤（人或小型猪离体皮肤）进行，以了解与原研药在透皮吸收程度上是否存在差异。
2、一化学药仿制颗粒剂：
（1）有关物质检查方法学研究资料显示，高温、强酸强制降解条件下主峰面积显著下降，但未见降解物峰，提示方法可能存在问题，需继续修订完善。建议参照欧洲药典收载的原料药有关物质检查方法对检测波长、流动相等进行修订。请采用适度破坏的样品和影响因素试验样品，考察主峰与降解产物的分离情况，注意考察峰纯度并计算物料平衡情况，同时注意考察空白溶剂、辅料峰是否干扰降解物的检出。 （2）溶出度方法请参照国家药品标准进行修订。
3、一化学药5类分散片：
质量标准：有关物质检查：目前确定的控制限度过宽，请参考杂质研究相关指导原则，增加单个杂质的控制，对于超过鉴定限度的单个杂质，进一步进行归属研究并制定合理控制限度。
二、不予批准的：
1、一中药8类丸剂申报生产：
不批准理由：自检含量测定结果与省所复核含量测定结果相差较大，不符合“中药质量控制研究相关问题的处理原则”等技术标准的要求。
2、一化药5类缓释胶囊： 不批准理由：
（1）临床试验用样品批量规模过小，且为异地生产，对于缓释制剂，生产过程与产品品质难以代表生产上市产品的质量情况，提示临床试验结果不能作为本品上市注册的直接依据。
（2）临床试验期间处方工艺发生了变化，但变更的处方工艺研究过于简单，未进行变更前后全面的质量对比研究，研究工作不能充分支持所进行的变更。
（3）产品杂质控制存在缺陷，按照本品原料药的全球质量控制发展趋势，申请人没有参照BP2008该原料药的有关物质HPLC法进行相应研究，未进行相关特定杂质的分离和检出的研究，只控制单个杂质不得过2.5%。此检查方法和限度不符合目前本品的相关质量控制要求。 （4）样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。
3、一化药仿制药片剂：
不批准理由：本品稳定性研究资料中所附图谱存在真实性问题。
我09年10年上半年都是在发补和二次发补中度过，郁闷呀！现在把我几个产品资料整理一下，共大家参考。 1、一6类乳膏品种（CYHS0800xx） 第一次发补
1）有关物质：请补充说明确定色谱条件的依据，另外，提供的辅料色谱图漂移严重，且出现多个杂峰，对检测结果存在严重干扰，峰面积积分结果的可靠性存在疑问。建议对检查方法做进一步研究，从新提供方法学研究资料和样品的检查结果。
2）稳定性研究的考察项目不全，建议增加粒度考察项，并采用研究完善后的有关物质检查方法对留样至今样品的稳定性进行考察。 3）请补充提供减免临床试验申请的充分的试验依据和理由，如缺乏相关支持性依据，则需补充提供本品临床试验计划和方案。 第二次发的是非书面发补，需要补充如下资料
请查考国内外药典，对辅料单甘脂、司盘-80确定内控标准，并提供检验报告。
这个非书面发补郁闷呀，国外单甘脂的质量标准，我们一个仪器都没有，怎么做，最后只能把国内的国标拿上来用了。 2、一6类乳膏品种（CYHS0701xxx）
1）未与已上市产品进行系统的质量对比研究，请选择进口的原研产品进行系统的质量对比研究，并列表分析产品的质量差异。 2）建议对本品的酸碱度进行研究并订入质量标准，提供修订后的质量标准。
3）请在稳定性研究的考察指标中增加酸碱度检查项，并提供后续留样样品的稳定性考察结果和图谱。 4）请补充提供本品对破损皮肤的刺激性试验资料，并与已上市原研产品进行对照。 3、一3.1类原料药申请临床CXHL0800xxx, 第一次发补
1）生产工艺：请固定外购起始原料的原料来源，提供该外购原料的详细的合成工艺，重点说明如何控制产品的光学纯度，并建立该起始原料更为详细的内控标准，包括光学纯度等控制指标。
2）、结构确证：本品结构中存在多个手性碳，请补充进行相关的研究以确证本品的立体构型。
3）、质量研究与质量标准：（1）有关物质：1）本品中存在多个手性碳，请结合本品的制备工艺与各手性中心的稳定性，分析可能存在的光学异构体杂质，并考察现有的检查条件下是否可以有效检出这些光学异构体；2）请根据杂质研究指导原则的要求对有关物质进行进一步研究和控制，单
个未知杂质的限度应符合指导原则的限度要求，并根据实测结果酌情修订总杂质限度。 4）、稳定性研究：请在后续的稳定性研究中增加比旋度检查项，提供后续稳定性资料。 第二次发补内容如下：
1）生产工艺（1）补充资料中未说明外购起始原料羟酯物的合成过程中如何控制手性纯度，本品的合成路线较短，主体结构包括大多数手性碳皆由该外购起始原料药中引入，因而请对该外购起始原料的合成过程中如何控制手性纯度进行说明，制定该起始原料中的异构体杂质；（2）说明现有的生产工艺规模是否达到中试放大的要求（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一），如无充分的证据能够保证按照申报临床的工艺生产出质量稳定的临床试验样品，则应补充提供三批中试放大的研究资料、批生产记录、说明批量、生产设备等，并提供三批中试样品的检验报告，以保证生产工艺的可行性。 4、一3.1类片剂申请临床 CXHL0800xxx,
1）、质量研究与质量标准：（1）本品研究中使用了对照品，但申报资料中未说明其来源，请说明其本源，提供相关的证明材料；（2）有关物质：标准中所定的有关物质的限度偏宽，请参照原料药的发补意见对有关物质进行进一步研究和控制，单个未知杂质的限度应符合指导原则的限度要求，并根据实测结果酌情修订总杂质限度。另外，本品结构中存在多个手性碳，请考察在该检查条件下能否有效检出其中可能存在的光学异构体。 2）、为保证按照申报临床的处方工艺生产出质量稳定的临床试验样品，请补充提供三批中试放大（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一）的研究资料、批生产记录，说明批量、生产设备等，并提供三批中试样品的检验报告，以保证生产工艺的可行性。 某个化药片剂 原料
1.有关物质：现在制定的其他单个杂质的限度缺乏充分依据，请对大宇0.1%的其他杂质进行定性研究，制定合理的限度并说明制定限度的依据； 2.因为原料水溶性不好，且制剂为口服剂型，说明原料粒度是否影响溶出；
3.含量测定方法，请提供不同机制的方法，最为互相补充，并作为对照品的含量测定方法 4.提供后续稳定性研究结果 5.说明中间体的质量控制方法 制剂
1.处方工艺中由于本品水溶性不好，请考察原料药的粒度对产品溶出的影响，并进行适当控制；
2.有关物质：目前制定的其他单个最大杂质的限度缺乏充足的依据，请对大宇0.1%的其他单个最大杂质进行定性，并制定合理的限度，同时说明限度制定的依据，建议与国外同品种进行对比研究，分析杂质的种类和含量与国外的差异 3.提供后续稳定性考察结果
以下案例，有些是我们公司的，有些是其他公司的。 ×××片 立题：
×××在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。 质量研究
检查采用HPLC法，主峰保留时间约21min，而本品辅料多处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。 ×××粉针 不批准理由
（1）目前该品种水针能满足市场需求 （2）水针改粉针,要重新溶解增加二次污染
（3）其中用到吐温国内没有注射级标准,存在安全隐患 思索：
再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性
×××（化3类） 不批准理由 立题
临床上或有更好的品种
×××（化3类） 不批准理由
（1）国外批准的是注射液，没有冻干上市 （2）资料显示，冻干稳定性没有明显比注射液优
（3）原料药稳定，适合高温下灭菌，注射液灭菌生产工艺条件比冻干可靠
×××（化5类） 立题
孕妇适宜服用颗粒剂
不适宜服用大量片剂（6片）。 思索：
开发特殊人群用药时，需关注患者的顺应性
有下列情形之一的，极可能不批准 1、大小针互改
主药在水中稳定，可以耐受湿热灭菌，欲开发粉针剂
主药在水中稳定，不能耐受湿热灭菌，欲开发成大容量注射剂 主药在水中不稳定，欲开发成小水针和输液 降低无菌保证水平开发注射剂
2、没有明显的临床应用优势、患者顺应性差 3、没有明确的处方量、制法不明确 4、含毒性药材（28味毒性药材）
5、生粉入药，改成滴丸、软胶囊、分散片等剂型 6、依据的标准来源不合法
7、中药保护品种、中西复方制剂、国家保密配方等 8、国家规定不准改剂型的 9、现有规格已满足临床需求
10、与已上市规格含量接近而无实际临床意义 11．规格的设计不符合有关通知要求
也分享几个补充通知内容： 原料：
1、有关物资：自拟方法与欧洲药典检查方法有较大差异，建议进行方法对比，通过自治粗品和强制降解试验样品进一步考察和比较两种方法的检出灵敏度、专属性及样品检测结果；
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