30．DIC引起休克常有以下哪几种特点： A．突然出现休克或与病情不符 B．有MODS出现
C．对休克的综合治疗缺乏反应，病死率高 D．伴有严重广泛的出血及四肢末梢的紫绀 E．多伴有微血管病性溶血性贫血
31．恶性肿瘤晚期容易并发DIC与下列哪些因素有关？ A．肿瘤细胞表达和释放组织因子 B．继发性高凝状态
C．单核吞噬细胞系统功能障碍 D．肿瘤细胞黏附分子过表达 E．肿瘤细胞释放纤溶抑制物质
32．DIC的治疗中下列哪些治疗原则是正确的？ A．肝素应于DIC的高凝期和消耗性低凝期应用 B．原发性疾病的防治
C．确诊为急性DIC后可静脉输入适量中分子右旋糖酐 D．DIC出血明显时立即使用6-氨基己酸 E．凡是DIC都可使用链激酶治疗
33．患者男性，25岁。因车祸入院，查体：右下肢粉碎性骨折和大面积软组织创伤、出血，入院6小时后，血压：9.1/6.35kPa，实验室检测：血小板120×109/L，TT、PT实验时间延长，血浆Fg0.8g/L（正常值1.8g/L），血FDP测定55mg/L（正常值10mg/L），血浆D-二聚体试验9mg/L（正常值小于5 mg/L），PLg 95mg/L(正常值240mg/L)。下列哪些诊断符合该患者病理生理变化？ A．急性DIC B．亚急性DIC C．代偿性DIC D．高凝期状态
E．进入继发性纤溶期
34．患者男性，48岁。因化脓性腹膜炎入院，查体：皮下和黏膜出血，血压：8/5.32kPa，实验室检测：出血时间2min，凝血时间6min以上不凝，血小板120×109/L，PT实验时间延长，血浆Fg1.0g/L（正常值1.8g/L）,血FDP测定65mg/L（正常值10mg/L）。入院诊断：急性DIC合并休克。请回答：下列哪些是该患者发生DIC的主要机制？
A．损伤血管内皮细胞释放TF
B．激活PAF，促进血小板的活化、聚集
C．受损的血管内皮细胞暴露出带负电荷的胶原 D．使损伤内皮细胞上的TM、HS表达减少 E．释放炎症介质使内皮细胞产生t-PA减少 三、简答题
1．为什么长期应用肾上腺皮质激素易发生紫癜？ 2．为什么恶性肿瘤易发生血栓？
3．血小板质的异常引起出血病的原因有哪些？ 4．为什么急性DIC患者会发生休克？
5．为什么临产孕妇在产科意外时，易发生DIC？ 四、问答题
1．分析DIC时出血的原因和机制，并说明与DIC发展过程中所出现某些病理变化间的关系2．论述内毒素如何通过对血管内皮细胞损伤导致DIC的发生。 3．试论急性DIC时凝血功能亢进与继发性纤溶功能增强之间转化关系。
4．3P实验与D-二聚体试验有何区别？各自有何临床检测意义？ 5．伤寒菌感染的败血症患者出现明显出血倾向，注射部位有淤斑。实验室检查，出血时间延长（>4min），PT实验时间延长，血浆纤溶酶原减少（100mg/L），血小板减少（70×109/L），血FDP含量增高（300mg/L），血浆D-二聚体试验阳性（32mg/L）。 问：①从DIC分期看，患者主要处于什么期？为什么？ ②试述伤寒菌感染的败血症引起DIC的可能途径与机制。
第十二章 缺血-再灌注损伤 练习题 一．选择题 A型题
1．活性氧产生的主要场所是：
A．线粒体 B．内质网 C．溶酶体 D．核糖体 E．细胞膜 2．以下哪种离子在Fenton反应的发生中起到了重要的作用： A．Na+ B．Fe2+ C．Zn2+ D．Ca2+ E．Cu2+
3．黄嘌呤氧化酶及其前身黄嘌呤脱氢酶主要存在于： A．肝细胞 B．脾细胞 C．心肌细胞
D．毛细血管内皮细胞 E．脑细胞
4．在黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶的过程中，哪种金属离子起到了最重要 的作用：
A．Na+ B．Fe2+C．Zn2+ D．Ca2+ E．Cu2+ 5．自由基损伤的早期表现为：
A．碱基羟化 B．DNA断裂 C．氨基酸残基氧化 D．膜脂质过氧化 E．细胞结构蛋白巯基氧化 6．过氧化氢酶和过氧化物酶主要清除：
A．1O2 B． OH． C．NO D．H2O2 E．L． 7．超氧化物岐化酶主要清除：
A．O2-． B．OH． C．NO D．H2O2 E．LO． 8．以下哪种情况下不易发生缺血再灌注损伤：
A．缺血时间过长 B．侧枝循环不易形成 C．器官对氧的需求量高
D．迅速恢复缺血器官的pH值 E．再灌注时给予高钙液 9．再灌注性心律失常的最常见表现为：
A．心房纤颤和房性早搏 B．室性心动过速和心室纤颤 C．房性早搏和心室纤颤 D．心房纤颤和心室纤颤 E．房性早搏和室性心动过速
10．采用何种灌注条件可以减轻再灌注损伤： A．低压、低流、低温、低钠、低钙 B．低压、低流、高温、低钠、高钙 C．高压、低流、低温、高钠、低钙 D．高压、高流、低温、低钠、低钙 E．低压、低流、低温、高钠、高钙
二、简答题
1. 简述何为缺血-再灌注损伤？
2. 简述何为钙反常、氧反常、PH反常现象？ 3. 哪些原因常会引起缺血-再灌注损伤？
4. 简述缺血-再灌注时氧自由基产生增多的机制。
5. 简述缺血-再灌注时大量生产自由基对细胞有何损伤作用。 6. 简述缺血-再灌注损伤使细胞内钙超载发生的机制。 7. 简述钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制。 8. 简述何为无复流现象？
9. 简述无复流现象的有关机制。
10. 简述心肌缺血-再灌注损伤的变化有哪些？
三、病例题
患者，男，58岁，因胸闷、大汗40min，急诊入院。
患者于上午7时突感胸闷伴大汗。含服硝酸甘油不缓解。上午7时40分来诊。
体检：意识清楚，血压80/55mmHg，心率55次/min，律齐。 既往史：原发高血压病史10年。 心电图示：急性前壁心肌梗死。
临床治疗：给予扩冠，降脂，心肌营养治疗。联系急诊PTCA。术中冠脉造影显示左前降支连续性中断，90%狭窄。球囊扩冠后，患者立即出现室颤，给予300J除颤一次，恢复窦性心率。术中反复发作室颤及室性心动过速，给予除颤及利多卡因后转变为窦性心率，生命体征逐渐平稳。手术顺利。一周后康复出院。 问题：
患者术中球囊扩冠后出现的室颤是否为再灌注性心律失常？为什么？试分析其可能发生机制？
第十一章 缺血－再灌注损伤 一、选择题 A型题
AEDDD DAABA 二、简答题 答案：
1 答：缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）指缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。 2 答：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2min后再以含钙溶液灌注时，出现了心肌电信号异常、心肌功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞的损伤，称为pH反常。
3 答：在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能造成缺血-再灌注损伤的发生。常见的缺血-再灌注损伤原因有：? 组织器官缺血后恢复血液供应 如休克时微循环的疏通，冠状动脉痉挛的缓解，心脏骤停后心、肺、脑复苏等。? 一些新的医疗技术的应用 如动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等。? 体外循环下心脏手术。? 断肢再植和器官移植等。 4 答：? 次黄嘌呤大量堆积、黄嘌呤氧化酶形成增多。? 各种吞噬细胞的呼吸爆发。? 线粒体电子传递链受损。? 儿茶酚胺分泌增加。? NOS参与了缺血-再灌注过程中自由基的释放。
5 答：自由基具有极活泼的反应性，一旦生产可经其中间代谢产物不断扩展生产新的自由基，形成连锁反应。自由基可与各种细胞成分反应，造成细胞结果损伤和功能代谢障碍。? 膜脂质过氧化增强：通过破坏膜的正常结构，间接抑制膜蛋白功能，促进自由基及其他生物活性物质生产，减少ATP生产等。? 蛋白质功能抑制：氧化某些氨基酸残基或酶的巯基，使胞质及膜蛋白和某些酶交联，直接损伤其功能。? 破坏核酸及染色体：自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。 6 答：? 生物膜损伤使其对Ca2+的通透性增加，钙内流增加，细胞内发生钙超载。? 线粒体ATP合成功能障碍是细胞内钙超载的关键因素。? Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运增强是缺血-再灌注损伤时Ca2+进入细胞的主要途径。? 儿茶酚胺增多是促进细胞内钙超载的原因之一。
7 答：细胞内钙超载引起再灌注损伤的机制目前尚未完全阐明，可能与以下因素有关。? 细胞内钙超载促进ROS产生。? 细胞内钙超载可激活钙依赖性生物酶，导致细胞结构受损，甚至细胞死亡。? 线粒体功能障碍既是钙超载的原因也是钙超载的损伤结果。? Na+/ Ca2+交换形成的暂时内向电流是引起心律失常的主要因素。
8 答：实验与临床观察发现，在缺血原因去除后，缺血区并不能得到充分的血流灌注，此现象称为无复流现象（no-reflow phenomenon)。这种无复流现象不仅存在于心肌，也见于脑、肾、骨骼肌缺血后的再灌注过程。无复流现象是缺血-再灌注损伤中微循环障碍的主要表现。 9 答：包括：? 微血管血流变学改变：血小板沉积和红细胞聚集，尤其是中性粒细胞粘附，皆可造成微血管阻塞。? 微血管口径的改变：血管内皮细胞肿胀可导致官腔狭窄，缩血管物质增加、扩血管物质减少造成了微血管舒缩功能改变，以及缺血细胞肿胀使微血管受压。? 微血管壁通透性增加：自由基损伤和中性粒细胞粘附是微血管通透性增高的主要原因，从而使细胞间质水肿，加上中性粒细胞从血管内渗出损伤细胞并造成细胞肿胀，均可使微血管受压，阻碍血液灌注。
10 答：缺血-再灌注损伤时，心肌功能、代谢和结构均发生明显变化。? 心功能变化：①心肌舒缩功能降低的主要临床表现为心肌顿抑。指遭受短时间缺血损伤的心肌在血流已恢复或基本恢复正常后一段时间内出现的可逆性收缩功能降低的现象。②再灌注导致的心律失常是心肌再灌注死亡的主要原因。? 心肌能量代谢变化：若缺血时间短，程度轻，再灌注心肌获得O2后，ATP含量可较快恢复正常。若缺血时间长，程度重，再灌注后心肌细胞因ROS、钙超载等损伤作用，ATP含量不仅不回升，反而可能进一步降低,加重心肌功能障碍。?心肌超微结构变化：基底膜部分缺损，质膜破坏，肌原纤维出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解，线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成，基质内致密物增多等，严重的结构损伤最终导致心肌细胞死亡，目前研究认为再灌注损伤引起心肌细胞死亡的方式有坏死、凋亡、胀亡。 三、病例题 答案
1．患者术中球囊扩冠后出现的室颤是再灌注性心律失常。
2. 因为患者冠脉左前降支90%狭窄，术中球囊扩冠，恢复冠脉血流，此过程符合心肌缺血再灌注过程，此次室颤可诊断为缺血再灌注性心率失常。 3. 可能机制： ? 受累心肌缺血再灌注过程中产生的自由基和钙超载所造成的心肌损伤及ATP减少使ATP敏感性钾通道激活等改变了心肌电生理特性，受累心肌和正常心肌电生理特性的差异导致心肌细胞传导性和不应期的暂时不均一，为折返激动提供了电生理基础。 ? 再灌注时产生的儿茶酚胺作用于α受体，提高了心肌自律性。 ? 再灌注后细胞内外离子分布紊乱（如细胞内高Na+、细胞外高K+），致使心肌细胞电位不稳定，室颤阈值降低，心肌不应期缩短出现室速、室颤。
第十五章 肿瘤
练习题 一、A型题（最佳选择题，每题仅有一个正确答案）
1. “组学”是在_____水平上研究生物体内包含的不同组成成分的结构及其功能。
?? 基因组 ? 转录组 ? 蛋白质组 ? 代谢组 整体
2.基因组拷贝数变异（CNVs）是指在人类基因组中广泛存在的，从_____ bp到数百万bp（Mb）范围内的缺失、嵌入、重复或复合性多位点变异。
?? 1 10 ?? 100 1000 ?? 10000
3.疾病发病机制的阐明需要疾病相关分子表达及活性信息的整合，通过_____学构建的分子网络可以帮助我们鉴定和理解疾病表型发生的相关因素。
?? 基因组 ?? 转录组 ?? 蛋白质组 ?? 代谢组 ?? 整合组学 二、名词解释
“组学”，“疾病蛋白质组学”，“疾病的分子分型”，“整合组学” 三、简答题
? 简述疾病基因组学的主要特征。
? 简述相互作用组学主要包括哪些内容？ ? 简述疾病的组学发病机制。 第十五章 肿瘤 习题答案
名词
Oncogene- 是指存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因可分为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）和细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）。病毒癌基因又分RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因
Chemical Carcinogen -是指能引起人或动物形成肿瘤而致癌的化学物质
，除极少数本身具有亲电子活性的直接作用致癌物（direct-acting carcinogen）化合物外，大多数的化学致癌物都需经过某种形式的代谢活化，即为间接作用致癌物
Gene mutation：基因突变是通过各种理化因素及生物因素导致的各种类型的突变如碱基置换、缺失、插入等都可能激活原癌基因。
DNA damage-细胞的DNA持续暴露在各种刺激下，细胞内环境中的各种代谢产物、自由基可攻击DNA；外源因素，包括化学物质暴露、UV或射线辐射、病毒感染等生物因素在一定条件下引起的DNA单链或双链断裂等损伤
Gene amplication-指细胞核内染色体倍数不变，只是局部区域中的基因拷贝数增加的现象，常会导致细胞核型异常，如形成双核体（double minutes，DM）或均染区（homogenously staining region，HSR）
tumor genetic susceptibility-指存在某种遗传变异，包括胚细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体在相同条件下更易发生肿瘤的倾向
Rb -视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）基因第一个被克隆的抑癌基因，Rb蛋白是核磷酸蛋白，能通过抑制细胞周期G1→S期所需基因的转录而将细胞周期阻断在G1期。
tumor suppressor gene-是存在于细胞基因组内的一类能够抑制肿瘤发生的基因。
Metastasis gene-指诱发或促进肿瘤转移的基因
CD44- CD44是一类分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在血液细胞和上皮细胞表面均有表达。其正常功能是作为受体识别透明
质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘附过程。
tumor marker-从肿瘤细胞的生化特性、病理学改变、免疫反应、基因表达及蛋白产物等多方面可反映肿瘤发生、发展的所谓的“肿瘤标志物”（tumor marker）。这些标志物可以是癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，也可能是宿主产生并进入到体液或组织中的对肿瘤细胞的反应产物
loss of heterozygosity，LOH-杂合性丢失则是指呈杂合状态的基因位点上一个等位基因位点的丢失，在肿瘤中这种现象较纯合性丢失更为常见
metastasis是恶性肿瘤最重要的生物学特征，是指恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过静脉，淋巴或体腔等途径迁移到远处特定组织或器官中继续增殖生长，并形成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤的全过程
单项选择
1-5ECAEE 6-10ADDCA 11-15CBDDE 16-20BAECA 21-25 AEBDA
多选
1. ABD 2. ABCD 3. ACDE 4. ABCDE 5. BCD 6. ABCE 7. ABCDE 8. ABC 9. ABCDE 10. ABCDE 11. ABCDE 12. ABCE 13. ABCDE 14. BDE 15. ABCDE 16. ABCDE 17. BCE 18. ACDE 19. ABCDE 20. AB
问答：
1. 化学致癌物主要有有机化学致癌物、无机化合物和石棉。其
中有机化学致癌物（1）烷化剂（alkylating agents）：转移甲基或乙基集团到核苷酸上形成DNA加合物的化合物。（2）芳烷化剂（aralkylating agents）：转移芳香组或多环集团到核苷酸上形成加合物的化合物，其主要代表为多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH），是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物。（3）芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）：转移芳香胺到核苷酸上形成加合物的化合物。其主要代表芳香胺（aromatic amines，AA）和芳香酰胺是一类含有苯环与氮原子的间接致癌物。无机化合物中的一些金属如铬、镉、砷、镍、铍及其化合物为人类肯定致癌物，而铅、铁、钴和钨等被认为是可能的致癌物或具有协同作用。石棉主要诱发肺癌和胸膜间质瘤，在严重暴露的石棉工人中，有20%～25%最终会发展为肺癌。 化学致癌的机制有
(1) 化学致癌物的代谢激活：致癌物与细胞大分子之间的相互作用是通过致癌物的亲电子形式与蛋白质和核酸的亲核位点形成共价键。但大多数情况下本身并不能与大分子直接作用，而是需要一个代谢活化的过程。使前致癌物（procarcinogen）形成终致癌物（ultimate carcinogen）最重要的活化酶包括CYP450和P448在内的混合功能氧化酶系统。 (2) DNA加合物的形成：亚硝胺类和其他类似的烷化剂与DNA最主要的反应产物是N-7和O6鸟嘌呤衍生物。PAH也与DNA或RNA反应，在鸟嘌呤的2-氨基集团形成加合物。这些加合物的形成会影响DNA分子中的碱基配对而导致点
突变、移码突变等。DNA损伤还可发生在磷酸核糖骨架上，表现为磷酸二酯键断裂．往往引起染色体重排和缺失。 (3) 与癌基因和抑癌基因的作用：细胞中的癌基因和抑癌基因适化学致癌物的两个重要靶点，致癌物可通过碱基替换（点突变）、扩增、易位、重排或缺失等机制引起癌基因活化或抑癌基因失活而导致细胞癌变。
(4) 致癌物诱导的表遗传改变：尽管致癌物与DNA结合的遗传毒性是其致癌能力最直接明了的解释，致癌物还可诱导一些重要的表遗传效应，比如DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化，可导致染色体的结构改变和肿瘤抑制基因的表达沉默。 2. （1）DNA肿瘤病毒：DNA肿瘤病毒的癌基因一般都是病毒
复制所必需的，而且在宿主细胞中没有同源基因，表明这些癌基因不是从宿主中获得的。DNA病毒癌基因常常通过活化细胞癌基因、失活抑癌基因或调节细胞信号传导而发挥致癌作用，尤其是那些与细胞周期调控有关的基因。目前较为明确的人类DNA肿瘤病毒癌基因有HBV的HBx基因，HPV的E6、E7基因，EBV的潜伏性膜蛋白1（LMP1）基因等。 （2）RNA肿瘤病毒：本身携带癌基因的RNA肿瘤病毒可通过转化作用致癌。而不含有癌基因的RNA肿瘤病毒往往是通过整合到宿主细胞基因组中，激活附近的细胞原癌基因，或因插入造成的抑癌基因失活导致肿瘤。
3. 肿瘤的遗传易感性（tumor genetic susceptibility）指存在某种
遗传变异，包括生殖细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体在相同条件下更易发生肿瘤的倾向。肿瘤的遗传易感性反映了个体遗传变异对环境致癌因素的敏感程度，充分体现了肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。肿瘤的遗传易感性往往由肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）决定，并可以遗传。决定肿瘤遗传易感性的诸多遗传因素涉及细胞的代谢酶系统、DNA修复系统、癌基因和抑癌基因等的结构改变和遗传多态性。比如体内致癌物代谢的CYP450多态性，碱基切除修复系统、核苷酸切除修复系统和其他特异性修复酶基因的多态性与肿瘤易感性密切相关。其中单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与肿瘤易感性的关系越来越为人们所重视。此外，癌基因、抑癌基因以及DNA修复基因的生殖细胞突变是重要的肿瘤遗传易感性因素，可导致“遗传性肿瘤综合征”，易感基因携带者发生肿瘤的风险可比正常人高数十倍至数百倍。其他一些影响遗传易感性的因素还包括染色体脆性位点（fragile site）导致的染色体不稳定和遗传免疫缺陷。
4. 癌基因（oncogene）是指存在于病毒或细胞基因组中的一类
在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因可分为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）和细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）。
原癌基因活化为具有致癌作用的癌基因主要有： (1) 基因突变：基因突变是通过改变原癌基因编码蛋白的结构而激活原癌基因的，各种类型的突变如碱基置换、缺失、插入等都可能激活原癌基因。人类肿瘤中最具特征的癌基因突变是点突变（point mutation），即在化学致癌物或射线的作用下发生的DNA序列中单个碱基的替换。 (2) 染色体重排（rearrangement）：在血液系统肿瘤及一些实体瘤中常出现染色体重排现象，大多数是染色体易位。当染色体发生易位时，定位于染色体某部位的原癌基因可能丧失自身的表达调控信号，随染色体易位重排到另一基因附近，在新的启动子和增强子驱动下过度表达。此外，形成新的融合基因也是染色体重排的一个后果，如在慢性粒细胞性白血病（CML）患者中发现的费城染色体。 (3) 基因扩增（amplification）：指细胞核内染色体倍数不变，只是局部区域中的基因拷贝数增加的现象，常会导致细胞核型异常，如形成双核体（double minutes，DM）或均染区（homogenously staining region，HSR）。原癌基因扩增的结果是导致癌基因产物的高表达，从而使细胞生长不受控制。 (4) 基因低/去甲基化 在真核生物基因表达调控中，DNA的甲基化起着重要作用。一般认为DNA甲基化与基因表达呈反比，甲基化程度高基因表达低；去甲基化则使基因表达增加。甲基化的位点主要在基因5’区的CpG岛，在一些肿瘤的癌基因中其甲基化程度明显降低，因而被激活。
此外，一些病毒的基因组在整合到宿主基因组是，有可能在插入原癌基因附近。此时病毒的转录调节因子如启动子或增强子会通过顺式作用激活原癌基因，最终导致肿瘤形成。
5. DNA损伤的修复过程主要包括对DNA损伤的感受、信号的
传递、损伤的修复及终止四个步骤，涉及许多基因产物作为损伤的感受器（sensor）、信号传递者（transducer）和执行者（effector）完成这一过程。这些基因都可以称为DNA修复基因。
ERCC（excision repair cross complementing）基因是一类具有DNA切除修复作用的主要基因，包括ERCC1~ERCC8等成员。HHR23A和HHR23B基因（human homolog of yeast Rad23，HHR23）是与酵母核苷酸切除修复（NER）基因Rad23同源的人NER基因，其中HHR23B蛋白能与XPC蛋白形成复合物直接参与人的NER过程。人类错配（MMR）基因是错配修复的主要参与者，迄今已克隆了人MMR基因10余个。研究发现，如果这些DNA修复基因出现缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征。比如，着色性干皮病（xeroderma pigmentosa, XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征。此类患者细胞内核苷酸切除修复（NER）系统有缺陷，不能有效修复由UV辐射产生的嘧啶二聚体，因此XP患者因日光诱发的皮肤癌风险比正常人高1000倍，且体内其他肿瘤（如黑色素瘤、舌鳞癌等）风险也显著增高。而在不同XP患者类型中检测发现，其缺失的基因往往是ERCC家族的成员，表明了DNA修复系统与肿瘤发生的密切关系。
6. 由于肿瘤的形成首先是细胞的恶性转化及癌变，因而肿瘤也
可以称为“细胞病”。但长期研究发现肿瘤只能发生在具有分裂增殖能力的组织细胞，而且保留与其来源组织细胞相似的结构形态特征。例如，用致癌物涂擦皮肤产生的肿瘤只能是皮肤肿瘤，而不会是脑瘤或骨瘤；体外培养下，病毒感染的纤维母细胞可能成为恶性转化细胞，当体内移植时则发生纤维肉瘤而非腺癌。因此，可以推想致癌物作用的靶细胞是一种既有分裂增殖能力又已决定了其既定分化方向的细胞。而满足这些条件的细胞只有正常组织中的干细胞。在致癌物的反复作用下，正常干细胞可恶变为肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC；或tumor stem cells，TSC），肿瘤干细胞除继续保留了正常干细胞具有无限增殖力的特性外，还被赋予许多恶性表型，因此肿瘤干细胞是肿瘤得以持续生存和发展的重要基础。
肿瘤干细胞具有以下几个特点：①无限的自我更新能力 肿瘤干细胞能够产生与上一代完全相同的子代细胞，并通过自我更新维持着肿瘤的持续生长；②分化潜能 肿瘤干细胞能够产生不同分化的子代瘤细胞,在体内形成新的肿瘤；③高致瘤性 即很少量的肿瘤干细胞即能在体外培养生成集落，很少量的肿瘤干细胞注入实验动物体内即可形成肿瘤；④耐药性 肿瘤干细胞膜上多数表达ATP- binding cassette（ABC）家族膜转运蛋白，这类蛋白大多可运输并外排包括代谢产物、药物、毒性物质、内源性脂类物质、多肽、核苷酸及固醇类等多种物质，使之对许多化疗药物产生耐药。目前认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。
7. 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）包括基底膜和间隙
基质，是由细胞分泌到胞外的分泌蛋白和多糖构成的精密有序的网架结构。ECM主要包括胶原（collagens）、非胶原糖蛋白（noncollagenous glycoproteins）、氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）、蛋白聚糖（proteoglycan）、以及弹性蛋白（elastin）等大分子，共同构成了阻碍细胞移动的天然屏障。肿瘤细胞发生转移时可分泌或诱导其它效应细胞分泌各种蛋白水解酶降解ECM，如纤维蛋白溶酶及其酶原活化因子、基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMP）、弹力蛋白酶、组织蛋白酶等。ECM的降解可形成局部溶解区，构成肿瘤细胞的转运通道，直接导致了肿瘤转移的启动，因此各种蛋白水解酶的表达水平往往与肿瘤的转移潜能呈正相关。
MMP超家族是一类依赖于锌离子等金属离子的具有高度同源性的蛋白水解酶，其活性可被特异性金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）所抑制。根据降解的底物不同可将MMPs分为四大类。各种MMPs在不同肿瘤的分布不同，如食管癌和胰腺癌主要含有MMP-1、MMP-2和MMP-3，胃癌中MT1-MMP
表达较高，而MMP-9在胃癌及肠癌等很多恶性肿瘤中均高
表达。
纤维蛋白溶酶原激活因子（plasminogen activator，PA）是一种特异性的丝氨酸蛋白酶，能催化纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶（plasmin），后者除能引起血凝块溶解外，还可降解ECM中的层粘蛋白、纤维连接蛋白及蛋白聚糖等，但不降解胶原和弹力蛋白。PA可分为组织型（t-PA）和尿激酶型（u-PA）两种。t-PA可促使肿瘤细胞降解ECM，肿瘤组织匀浆中t-PA的水平可作为预后判断的指标之一；肿瘤细胞膜表面的u-PA受体（uPA-R）可与邻近内皮细胞、成纤维细胞等释放的u-PA相结合，通过参与细胞分化、血管形成、细胞迁移、ECM降解和组织重建等促进肿瘤的转移。另外u-PA还可促进细胞粘附、迁移以及整合素信号通路的传递等，因此在肿瘤转移中更为重要。
8.
系统生物学（systems biology）的目的是通过对细胞内所有成分间的相互作用进行量化的描述，以达到在系统水平上理解这些相互作用。此类研究中最重要的部分就是确定系统中所有的成分，以及各成分如基因间的调控关系、蛋白质之间和生化通路之间的相互作用。对一个细胞反应进行系统化的定性需要能够在多水平上产生大量信息的定量的生物测量手段。目前此类的方法中最为人知的就是对基因组进行研究的基因组学（genomics）和对蛋白组进行研究的蛋白组学（proteomics）技术。应用此类研究方法最大的优势是可以获得海量的信息，而通过生物信息学（bioinformatics）方法对这些信息进行分析（data mining），可以发现一些常规研究手段无法获取的未知的新现象和关联性，因此，应用基因组学和蛋白组学的方法寻找新的肿瘤标志物是非常适合的，也是当前肿瘤研究中的一个趋势。
9.
Vogelstein等系统研究了结肠癌发生发展的过程，提出了结肠癌的多阶段模型。结肠肿瘤的发生可能是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而引发的，APC缺失可发生于生殖细胞或体细胞，从而导致良性肿瘤的发生。其中某一个细胞发生Ras癌基因突变，导致进一步克隆性发展。随后再发生的抑癌基因DCC和p53缺失促进了该良性肿瘤向恶性肿瘤的发展。在此过程中还伴随有DNA损伤修复基因的突变以及DNA甲基化状态的改变。
肿瘤发生的多阶段理论加深了人们对细胞癌变机制的认识，确定了细胞癌变过程中的重要分子靶点。这些知识对于肿瘤的预防和治疗，如高危人群的筛查、诊断和预后的指标建立、分子治疗的靶点确定等都具有重要的意义。
10. 肿瘤治疗最理想的状态是清除所有的癌细胞。如果不能完全
清除，则目标就是将肿瘤细胞数降到肿瘤干细胞再生恢复的时间长于病人的寿命的程度，也可达到治愈的效果。如果不能将肿瘤细胞数降低到足够的程度，则根据残留恶性组织的数量及再生的速度，肿瘤还会在未来某个阶段复发。 （一） 手术治疗
如果所有的恶性组织位点已知，且可以被完全切除，并没有任何未检测到的微转移灶，则手术可以是唯一的治疗手段。诊断越早，癌症扩散和转移的几率越小，手术的成功率越高。但随着人们对肿瘤作为一种转移性疾病本质认识的深入，这类极端的手术切除方法已逐渐淡出，因为它们在造成极大的机体损伤和死亡风险的同时并没有能够改善治愈率。 （二） 放疗
放射对生长旺盛的细胞毒性最强，G2/M期细胞比G1或S期细胞更敏感。放疗的细胞毒性是通过对细胞内化合物的解离作用产生活性物质的间接后果，主要介导者是氧自由基，包括过氧化氢（H2O2），超氧阴离子（O2-）和羟自由基（OH?）等，因此在低氧情况下细胞对放射毒性相对不敏感。放疗也杀伤那些分裂旺盛的正常细胞，像发囊、消化道上皮及造血细胞等，造成严重的副作用。 （三） 化疗
化疗药物的发展主要有两条思路，第一是类似于放疗，筛选有直接细胞毒性的药物杀伤增殖的细胞，此类药物包括烷化剂和其他非烷基化细胞毒性药物。第二是筛选那些可剥夺细胞增殖所必需的DNA合成和其他生化过程中关键代谢成分的药物，它们使得细胞缺乏必需的“营养”而导致生长的停滞。这一策略又称抗代谢药物（antimetabolite）治疗，属于非直接细胞毒性作用。
相关推荐：
loading