5.抓住机遇，拓展思路，积极开发新药中间体

抓住机遇，拓展思路，积极开发新药中间体

中国医药研究开发中心有限公司 于中生 副总经理 副研究员

一、开展此项工作的意义

近年来全球医药市场以年均7℅左右的速度增长，美国市场达11℅左右，欧洲市场达6－7℅，而中国原料药的增长速度更是达到17℅，且高于制剂的增长速度，中国作为最大的发展中国家，其原料药的生产在国际上有独特一面。

中国作为一个化工大国，虽然化工产品的产量占有很大的比例，但就品种的种类和技术含量而言却非常小，精细化工产品的开发与生产还是我们的薄弱环节，应加大研究与开发的力度。我们是一个大国但不是强国。

原料药是一种特殊的精细化工产品，为了在巨大的化工产品市场中获得更大的效益，加大原料药特别是一些高附加值的药物的开发，可提高精细化工品的竞争力。

随着医药品种全球化趋势的发展，以及世界原料药生产中心向亚洲的转移，开展原料药及其相关中间体的研发越来越重要，为了能在未来的原料药市场中占据有力竞争地位，也必须加大原料药及其相关中间体研发力度及确定发展战略。以我们现有的工作为例主要的竞争对手来自印度。

二、药品及中间体的特殊性

药品是一种特殊商品，在其生产中受到一系列特殊因素影响，目前在下面几条因素对我国医药产业影响较大。

1、知识产权的限制（即专利保护） 2、创新能力差

3、规范化生产的要求（即GMP生产）

现我国生产的3000多种西药中97℅以上是仿制药，可以说我们的创新能力非常弱。由于我国是在1993年才实施化合物专利保护。实际上近几年开发的仿制药中仍一半以上还处于专利保护期中，在这种形式下，（近几年上市的新药已逐渐在我国有专利问题）进行创新是必经之路，但创新需要有一个积累技术、资金、经验的过程，要经过一段时间的努力。

我们无论在技术、能力方面还无法与发达国家向相比。因此这种形势下，除我们应积极开展创新药物的开发，在我们的医药发展上，还应重点加强下两方面的工作。

三、应积极开展的工作

1、应积极开发专利即将到期的药物

2、应积极开发新药及正在Ⅲ期临床药物中间体

在由仿制向创新过渡的过程中，开发专利即将到期药物是一条比较符合国情的道路。可以化工品的形式开发。 首先，专利即将到期的药品潜力巨大。目前全球领先的专利药品中有近50种在2000－2005年期间专利将会到期，而这些专利药的产品都具有超过5亿美元的销售额。其次，我们有从事此方面工作的能力。利用我们具有多年的化工生产经验，中国的劳动力素质高，但劳动力成本和原材料比发达国家低的多。通过可积极开展出口经济，我们在国际

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范围内销售的原料药一定会有竞争力。

再之，中国是一个原料药生产大国，在世界上派的二位，仅次于美国，总产量43万吨，也是世界上最大的原料药出口国，长期以来原料药一直是医药行业的出口支柱，但我们不是一个强国，无论在管理还是设备与技术比较落后，（当然所提的精细化工品我们没有全面达到），通过加强开发原料药，可提高我们的整体水平，有利于提高我国化工生产水平。

新药及Ⅲ期临床药物中间体，有非常大的市场。我们知道国外许多制药企业投入新药研发的资金可达其销售收入的25%。这意味着临床药物中间体可产生较大的利润。由于药物开发的特殊性，上市后的药品价格是原料成本，动物学临床学等一系列总和因素的体现。总之，价格比较高（与单纯从合成角度对比）。那么用于合成这些原料药的中间体，价格一般也非常昂贵，以我们经验往往是常规价格的几十倍，甚至上百倍。有些中间体的数量也是可观，而且品种的种类多，往往一个药物在临床间所需中间体会高过几百万美元，所以利润可观。在这一个领域内开展些工作非常有意义。同样，如果此药上市后效益更显著。

四、如何开展新药中间体的开发工作

1、药用中间体的分类情况

我们认为主要有三种情况 1.1 用于新药筛选的单体化合物

也就是目前非常热门的一些工作，在最近的几次医药相关的研发国际会议上，许多国外大的制药企业都在我国寻求合作伙伴，我们经常听得“外包”这个词，这样的工作比较适合研发机构和技术力量较强的高校。 1.2 原料药

国内已有许多制药企业在做，主要是利用自己已有的一些设备和技术，生产原料药进行出口，一般要求企业有较高的管理素质，管理水平和质量控制能达到国外企业的要求，例如符合FDA的认证要求，或DMF的要求，利用我们成本的的优势，有很好的经济效益

1.3正在临床阶段一些药物开发所需中间体

临床药物比较特殊，它们有一定的数量但没有形成规模，要求生产企业有一定的研发能力和一定的生产管理水平，虽然不需要FDA的认证要求，但要符合国外使用企业的GMP要求。由于不是规模且可认做新药研发原料，所以它们有非常大的产值，是一个我们值得重视的产业。

根据这些中间体的要求及企业的实际情况，确定想要做的工作。

1、检索确定欲开发原料药的品种

从即将到期品种中筛选出欲开发的品种，通过对其制剂品种的调研，和专利权拥有者对该品种评价，确定出品种。

然后，开发销售渠道，只要是此品种在药效，安全性评价较高，一般来说在某专利期过后和相关中间体定会有市场。表1列出一些专利即将到期的品种。

表1 2002－2003年专利到期的药物 药品名（化学物质名称） 专利持有者 专利 截止日期 2000年 销售额 （亿美元） 5—2

Glucophage(metformin) BuSpar(Buspirone) Pepcid(famotidine) Concor(bisoprolol) Prozac(fluoxetine) Prilosec(omeprazole) Mevacor(lovastatin) Remeron(mirtazapine) Accutane(isotretinoin) Aredia (disodiumpamidronatra) Prinivil(lisinopril) Claritin(loratadine) Zyrtec(cetirizine) Accupril(quinapril) Augmentin(amoxicillin+ potassiumclavulanate) Serzone(nafazodone) Cipro(ciprofloxacin) Topamax(topiramate) Flovent(fluticasone) 百时美施贵宝 百时美施贵宝 美国默克 德国默克 礼来 阿斯利康 美国默克 阿克苏诺贝尔 罗氏 诺氏 美国默克 先灵葆雅 比利时联合化工集团 辉瑞 葛兰素史克 百时美施贵宝 拜耳 强生 葛兰素史克 2000.3 2000.5 2000.10 2001.1 2001.2 2001.4 2001.6 2001.6 2001.8 2001.12 2001.12 2002.6 2002.6 2002.10 2002.12 2003.3 2003.9 2003.9 2003年后 17.32 7.09 8.5 5.31 25.74 62.60 5.2 3.69 7.71 6.75 10.75 30.11 11.58 5.53 17.32 3.6 15.9 3.09 12.70 2、如果是原料药进入欧美市场，还要完成欧美所需的一些文件。例如欲进入美国市场，须向美国FDA申请注册并递交有关文件。化学原料药案要求提交一份药物管理文件（DMF, Drug Mater File）申请文件中一般包括递交申请书，相关行政管理信息，企业承诺声明，产品性质，生产方法，质量控制，生产控制，产品稳定性试验，包装和 标准操作规程，原材料及成品的贮存与管理，文件管理，验证，批号管理制度，退货及处理。 积极组织FDA官员现场考查。只要我们的厂家是符合GMP管理的，应该是可以达到的，当然也可以请国外专家协 一起完成对于中间体而言虽然不是药用商品，但从我国合作的经验来看，国外在定货时，也要有他们的质量控制，保证部门和技术部门来现场考核。但一般符合GMP规范企业，均能达到要求。

3、进行国产化

4、开发Ⅲ期临床药物中间体。

4.1首先筛选出有发展潜力的正在Ⅲ期临床药物，然后确定出几条合成路线和开发商，确定出几个必须中间体，拟定出开发方案，并制备出合格样品

4.2积极与药品开发商联系，推销商品。提供样品供药厂试用。当然也可以 利用国外开发商提供中间体信息，有企业开发生产。

4.3一般而言，如果要成为某一制药企业的固定供应商，我们的生产企业也需要通过其QA部门认证，应进行符合GMP规范生产。

表2列出一些正在Ⅲ期临床的药物。

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表2 III期临床药物

名称 开发商 适应症 结构式 phase Retigabine Viatris antiepileptie FNOIII FK960 Nearochem Alzheimer s demenia Japan Tobacco/Pharmacia NNOII新作用机制 O Reglitazar Type zdiabiot Drabietic complication ONHNOOOII OHNHNOOONH2Fidarestat Sanwa/Kaken FIII Dexloxiglumide Lrritable barel disease OOHRotla/Forest OClClNHNOOIII OOHLoxiglumide Panerestitis Kaken OClClNHNOOIII OOHNNHOSNNONNVardenafil Bayer Male sexual dysfaretion 完成III NH2OOOHOlamufioxacin mesylate Abbott Quinolone antibacterial H2NFNNOOSOIII

5、以药品为例

通过对一些正在III期临床药物的合成与结构分析，我们可得出一些相关的中间体，例如以正在III期临床的Lumiracoxib 和Prucalopride为例，见图I 和图II

5.1、新型非载体抗炎药（环氧酶－2抑制剂）Lumiracoxib 及相关中间体环氧酶－2抑制剂是具有新作用机制的抗炎药，现上市的有Celecoxib，Rofecoxib，Valdecoxib（Pharmacia/Pfizer/Yamanouchi）及Etoricoxib（Merck & Co），上市后取得较大的经济效益，Celecoxib的年销售额达17亿美元。现正在III期临床的有Novartis AG 预计此品如果能上市定有较大的效益。

Lumiracoxib (Prexige; COX-189) is an orally-active cyclooxygenase-2 inhibitor, under

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