第八章 - 非甾体抗炎药

第八章 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。

已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。

非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。

一、 水杨酸类

阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。阿司匹林还能抑制血小板中血栓素

A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林

（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。 （一）阿司匹林（Aspirin）

化学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸

合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。

性质：

1．阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭；味微酸；溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，其水溶液显酸性。

2．稳定性：阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。因此阿司匹林应置于密闭容器中于干燥处保存。 3．阿司匹林分子中有羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。

4．阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；当将阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。 5．由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。

6．阿司匹林结构中含羧基，为弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸，水杨酸具有解热镇痛作用为主要活性成分。

用途：用于发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等，还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。 （二）贝诺酯（Benorilate）

化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。 阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，制成苯乐来。苯乐来为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。

二、 乙酰苯胺类

苯胺具有解热镇痛作用，但其毒性太大。将其乙酰化得到乙酰苯胺，毒性仍很大，均不能供药用。因发现他们在体内均被代谢为毒性较小的对氨基酚，将酚羟基醚化得到非那西丁(Phenacetin)曾广泛用作解热镇痛药，后因发现其致癌作用而被淘汰。将对氨基酚乙酰化，得到对乙酰氨基酚，毒副作用较低，临床用作解热镇痛药，但无抗炎活性。 对乙酰氨基酚(Paracetamol)

化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。 性质：

1． 对乙酰氨基酚为白色结晶或粉末，在空气中稳定，水溶液在pH6时最稳定，在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。

2．对乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中间体对氨基酚，如果贮存不当也会被水解生成对氨基酚。因此中国药典规定要进行检查，可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查，对氨基酚含量不得超过十万分之五。

3．对乙酰氨基酚结构中有酚羟基，与三氯化铁试液反应，生成蓝紫色配位化合物。

用途：对乙酰氨基酚为解热镇痛药，无抗炎活性。用于发热、头痛等。常用于复方感冒药中。

三、 吡唑酮类

5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。

四、3，5-吡唑烷二酮类

3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松

（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。

五、芳基烷酸类

包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。

(一) 芳基乙酸类：

5-羟色胺(3-(β-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症介质。对吲哚乙酸衍生物进行研究，发现了吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)具有