瘦素与胰岛素抵抗关系及运动

瘦素与胰岛素抵抗关系及运动

摘 要: 瘦素与胰岛素关系密切, 瘦素功能的发挥在胰岛素抵抗的发生发展过程中起着重要作用, 其功能的紊乱是发生胰岛素抵抗的重要原因之一。瘦素和胰岛素之间存在相互调节, 瘦素还参与胰岛素调节的细胞间信号传导通路的调控,在发挥各自生理功能的细胞间信号通路上两者存在交叉通路。瘦素和运动均可刺激肌肉中蛋白激酶( AMPK) 的活化, 增加AMPK的含量, 提高了胰岛素( Insulin) 的敏感性, 加强了肌细胞对葡萄糖的摄入。

关键词: 瘦素; 瘦素抵抗; 胰岛素抵抗; 运动

胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态, 并始终贯穿于2型糖尿病的发生、发展过程中。在胰岛素抵抗状态下, 机体对胰岛素的正常反应性降低, 造成胰岛B细胞代偿性分泌增加。当这种代偿性分泌能力最终衰竭而不足以控制血糖时, 就会发展为2型糖尿病。现代医学研究表明, 在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗处于核心地位, 或者说胰岛素抵抗是滋生多种代谢相关疾病的共同根源。自1994年Zhang等利用定位克隆技术成功克隆小鼠肥胖基因(ob基因)及人类同源序列以来, 使人们对ob基因的蛋白产物—— 瘦素( Leptin)的结构和功能、瘦素的生理作用及其作用机制、瘦素作用的相关信号系统等研究已深入到分子水平。研究显示, 瘦素功能紊乱与胰岛素抵抗的发生有着不可忽视的关系。运动对调节能量代谢具有显著的作用, 是改变机体瘦素水平的一种潜在生理应激。本文重点对瘦素在人体自身稳态及胰岛素抵抗发生过程中的作用以及运动影响瘦素功能的发挥从而改善胰岛素抵抗所起到的作用做一综述。

1 瘦素与胰岛素的关系 1.1 Lep对胰岛素的调节

人们发现血清瘦素水平与胰岛素的基础分泌水平相关,而血清瘦素水平主要取决于皮下脂肪, 于是有人提出了脂肪) 胰岛素反馈调节假说。Seufert等通过观察体外培养的人胰岛B细胞对瘦素的反应, 进一步提出了“ 脂肪—胰岛内分泌轴”存在的可能。正常情况下, 胰岛素可刺激脂肪细胞的合成, 脂肪细胞堆积可引起瘦素分泌增加, Lep通过其受体作用于胰岛细胞膜上激活ATP敏感的K + 通道开放来抑制胰岛素分泌, 从而减少脂肪的同化作用而减少瘦素的产生。

体外细胞学研究表明, 高浓度瘦素几乎完全抑制了胰岛素对脂肪细胞的作用, 去除后数小时, 脂肪细胞又重新获得了对胰岛素的敏感性, 这些也提示瘦素与胰岛素抵抗相关。另外, 瘦素可通过降低钙依赖蛋白激酶C 的活性抑制胰岛素分泌第二时相的出现, 瘦素还可通过作用于下丘脑的瘦素受体抑制神经肽YmRNA的表达, 导致摄食减少和能量消耗增加, 这样胰岛素的分泌也减少, 继而也可减少瘦素的释放。由此可见, 瘦素是脂肪—胰岛素轴调节机制中的中介激素, 被认为是调控胰岛素的关键因素之一。

1.2 胰岛素对瘦素的调节

研究表明, 胰岛素可促进脂肪细胞瘦素mRNA 的表达及瘦素的产生。胰岛素可通过如下途径升高血浆瘦素水平:

(1)直接促进瘦素从脂肪细胞的内质网中释出, 即直接刺激瘦素释放; (2)促进脂肪细胞ob m RNA的表达, 然后引起脂肪组织合成与分泌瘦素; (3) 促进脂肪组织的合成, 间接地升高血浆瘦素水平。

Sega l等研究发现, 按胰岛素敏感性的不同将肥胖和消瘦男性进行分组: 肥胖胰岛素抵抗组、消瘦胰岛素抵抗组、消瘦胰岛素敏感组。结果显示, 胰岛素抵抗的两组人群血浆瘦素水平显著升高, 提示上升的瘦素水平与胰岛素抵抗有关, 推测可能是长期的高胰岛素水平刺激了瘦素基因的表达。

Kolaczynski等的研究发现, 向体外培养的人腹部脂肪细胞加入胰岛素72h 后瘦素mRNA 表达增加, 随即瘦素水平升高。

1.3 瘦素与胰岛素信号传导的交叉通路

瘦素和胰岛素的相互调节不仅仅体现在脂肪- 胰岛内分泌轴的交互影响, 瘦素还参与胰岛素调节的细胞间信号传导通路的调控, 包括糖原合酶激酶、Akt、mTOR、PKC、及IRS蛋白的调控, 因此在发挥各自生理功能的细胞间信号通路上两者存在交叉通路的潜在可能。

通过减弱PEPCK基因表达、提高蛋白质合成和防止细胞凋亡, 磷酸肌醇- 3激酶( PI- 3K)的激活能调节许多胰岛素调控的代谢功能, 包括刺激葡萄糖转运、脂肪的合成、糖原合成和抑制糖异生。瘦素的很多生物功能经由PI- 3K 调控, 包括葡萄糖摄入、Na- K 泵、激素敏感性脂肪酶和KATP通道等的调节。因此, 瘦素和胰岛素信号传导可能在PI- 3K 这一层次存在交叉通路。这表明瘦素能通过这两个底物有差别修饰胰岛素信号传导。提示瘦素与胰岛素信号传导通路间存在复杂的相互作用, 潜在地导致了胰岛素通过IRS- 1和IRS- 2发挥的代谢和有丝分裂功能以及经两者激活的下游分子信号级联的差别修饰。

1.4 瘦素抵抗与胰岛素抵抗

瘦素正常的生理功能之一是感受体脂总量的变化, 由脂肪细胞分泌入血, 通过大脑脉络膜上的瘦素受体转运入脑, 并与下丘脑的受体结合, 通过JAK / STAT 信号途径在下丘脑发挥其生理功能。瘦素与其受体特异性结合后, 通过JAK /STAT 信号通路, 诱导POMC 基因表达, 而下调神经肽Y( NPY)和豚鼠相关肽(AgRP)基因表达, 抑制过量进食, 维持机体能量代谢的平衡; 通过增加交感神经活性, 使外周去甲肾上腺素释放增加, 激活脂肪细胞膜受体, 使去偶联蛋白合成增加, 导致储存的能量转变为热能而释放出去, 从而使能量消耗增加。这种机制使人和动物机体的重量保持相对平衡, 在一定范围内波动, 如果无病理状况不会过于肥胖, 也不会过于消瘦。

当由于某种原因发生瘦素抵抗, 瘦素不能发挥其功能来维持机体能量代谢的平衡, 这时机体体脂增加, 相应的脂肪组织瘦素表达增加, 血清瘦素水平上升。当血液中瘦素在正常水平时, 主要通过对下丘脑的作用来抑制进食, 对脂肪组织及脂肪代谢没有直接作用。但如果血清瘦素高于正常水平时, 除了对下丘脑的作用外, 还可以直接对脂肪组织作用, 通过增加脂肪代谢来消耗体脂。高血清瘦素水平会引起机体脂肪分解增加, 游离脂肪酸( FFA)浓度增加, 高浓度的FFA 可通过多种途径影响胰岛素的作用及葡萄糖代谢, 引起胰岛素抵抗的发生。

2 瘦素的运动适应与胰岛素抵抗 2.1 运动对血清瘦素水平的影响

自瘦素被发现以来, 人们对运动影响肥胖基因表达产物瘦素及其受体的研究十分活跃。目前一致认为, 运动员血清瘦素水平均明显低于普通健康人, 可能与运动影响体成分和瘦素的表达与分泌有关。大量的研究报道了短期、长期的运动训练, 以及一次急性运动(最大强度、次最大强度、短时间、长时间) 对循环瘦素水平的影响, 发现短时间( 1h内) 或长时间(1 h以上) 一次中等强度的急性运动对血清瘦素无明显作用;短期( 12周内) 中等或大强度的慢性运动后, 正常健康者血清瘦素水平多数无显著变化, 而II型糖尿病患者血清瘦素浓度下降; 至于长期( 12周以上)中等或大强度的慢性运动对血清瘦素水平的影响未能有明确的结论。另外, 女性由于其更高的脂肪含量, 因此, 瘦素的基线水平比男性高, 这就可能使性别独立地影响瘦素对运动的反应。目前对此的研究还存在争议。

此外, 运动能干预脂肪细胞因子的表达和分泌, 长期的运动训练使机体处于能量负平衡, 引起机体成分发生变化, 从而引起脂肪组织ob基因表达改变。Friedman 用SHHF /M cc) fa(cp)雄性体瘦和肥胖大鼠比较, 训练鼠的总体重和体脂重均减少, 瘦鼠ob mRNA 的表达下降85%, 胖鼠下降50%。Zachwieja观察到雄性OM 和S5B /P1大鼠进行7周随意跑轮训练, 体脂量减少和脂肪细胞变小, 血清瘦素浓度下降, 脂肪组织obmRNA表达降低。

2.2 运动对瘦素敏感性的影响及与胰岛素抵抗的关系

体内脂肪酸的氧化分解以肝和骨骼肌最为活跃。在骨骼肌中, 瘦素促进了脂肪燃烧并趋向于代替葡萄糖及氨基酸的应用。在脂肪细胞中, 瘦素可促进脂肪氧化。研究者发现了瘦素敏感性是能量摄入影响代谢的重要因素。有良好的瘦素敏感性的人可保持瘦体形, 而瘦素敏感性差(瘦素抵抗)的人们则不能。对动物和人体的实验结果相似, 体重下降和瘦素水平下降相关; 体重增加与循环瘦素水平的增加相关。这些暗示, 下丘脑接受瘦素水平的增加, 使身体燃烧更多的脂肪, 增加脂肪的氧化。瘦素使肌细胞利用脂肪代替碳水化合物来供应能量。瘦素可直接作用在骨骼和心血管肌肉上降低脂肪。

AMPK 能阻止ACC生成丙二酸单酰辅酶A, 使CPT 自由转运长链脂肪酸到线粒体, 从而为机体用来产生ATP。肌肉长期运动增加了瘦素的敏感性, 长期运动应激和瘦素的双重作用, 也使AMPK 的浓度增加, 肌肉长期运动对机体有长期AMPK活化效应, 使CPT 自由转运长链脂肪酸到线粒体产生ATP, 提高了瘦素的敏感性。AMPK 的活性帮助减轻了胰岛素抵抗程度, 运动又促使葡萄糖转运体4( GLUT- 4)从细胞内转移到细胞外增加细胞中葡萄糖的摄入, 刺激降低了血浆瘦素的水平。因此, 运动能改善瘦素的周围作用进而改善瘦素在下丘脑对机体的管理作用。可见, 运动可通过对瘦素mRNA表达以及瘦素敏感性的影响, 调节脂肪- 胰岛内分泌轴, 进而改善胰岛素抵抗状况。

3 展望

瘦素以一种食欲及能量代谢调节激素问世至今, 已发现它具有多种生理功能。瘦素与胰岛素都是调节能量代谢的主要激素, 在中枢调节食欲和能量代谢上具有同等重要的地位。瘦素功能与胰岛素抵抗关系密切, 瘦素功能紊乱是胰岛素抵抗发生的重要原因之一。肌肉长期运动对机体有长期AMPK活化效应, 使CPT自由转运长链脂肪酸到线粒体产生ATP, 提高了瘦素的敏感性。AMPK的活性增加能够胰岛素抵抗程度减轻。如何改善瘦素抵抗、增加机体对瘦素的敏感性, 从而改善胰岛素的敏感性, 减轻胰岛素抵抗, 在预防糖尿病、高血压及心血管疾病的发

生具有重要的意义。

参考文献

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