4.15新型袢利尿剂托拉塞米治疗心衰进展
李 剑，李 勇
（复旦大学附属华山医院心内科，上海200040）
心力衰竭（Heart failure）是指心输出量的下降导致组织灌注减低，从而引发的一系列临床综合症。主要表现为活动能力的下降和体内水钠潴留、组织的水肿。利尿剂，尤其是袢利尿剂可消除水肿，是心衰治疗的重要组成部分。
托拉塞米是一种新型的吡啶磺酰脲类袢利尿剂，由挪威Hafslund Nycomed 公司研发，1993 年首先在德国上市。近十余年的基础和临床研究证实，托拉塞米在心衰的治疗方面有良好的作用。本文就这一方面资料作一综述。
1 托拉塞米与其他袢利尿剂的比较
袢利尿剂为高效利尿剂，作用于髓袢升支粗段，抑制钠、氯的再吸收，产生强大的利尿作用，可用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure），也用于治疗各种顽固性水肿和高血压。目前国内主要使用的袢利尿剂有托拉塞米、呋塞米和布美他尼。它们的比较如表1 所示。
托拉塞米与其他两种药物相比，还具有抗醛固酮、扩张血管和竞争性拮抗TXA2的作用。因此，托拉塞米利尿作用更强、更持久，生物利用度更高，但对电解质、血糖、血脂代谢均无影响。托拉塞米主要在肝脏代谢，因此，肾脏功能不全者不会产生蓄积，可以长期使用，而呋塞米则需要间歇用药。 2 托拉塞米治疗心衰的药理学基础
托拉塞米可以通过以下机制有效对抗心力衰竭：①快速利尿，减轻心脏前负荷；②抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E2（PGE2）和前列环素I（浓度，拮抗血栓素A2(TXA2)和血栓素B2(TXB2)2PGI2）
的缩血管作用，降低心脏后负荷；③阻止醛固酮与其受体结合，防治心衰进展。
表1 3种袢利尿剂的比较
比较项目 托拉塞米 呋塞米 布美他尼 代谢途径 80%经肝脏代谢，20%以88%以原型从肾脏排77%～85%经肾脏排泄，其中45%为原
原型经肾脏排泄 泄，12%经肝脏代谢 形；15%～23%经胆汁和粪便排泄
血浆蛋白结合率 99% 95% 95% 半衰期 3.8h 0.5～1h 1～1.5h 作用持续时间 5～8h 2h 4h 利尿强度 +++ ++ ++++ 利尿抵抗 极少 较常见 较少 剂量可控性 优秀 一般 较差 对醛固酮活性的良性抑制 无 无 影响 低钾血症 较少 常见 常见 低钙血症 极少 常见 常见 糖、脂代谢的影极少 常见 常见 响 耳毒性 - + ++++ 肾毒性 - ± +
+
2.1排Na与利尿作用
+-+
托拉塞米抑制亨氏袢对Na 和Cl的重吸收，而远端肾段不能完全代偿，故产生排Na和利尿作用。Blose
+--等研究表明，托拉塞米主要作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na+-K-2Cl同向转运体系，抑制Cl
+
和Na的重吸收，使管腔NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而
+-干扰尿的浓缩过程，使尿Na、Cl和水的排泄增加。
+
托拉塞米不显著改变肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡。托拉塞米排Na的阈剂量为2.5mg，在治疗剂量范围内，尿钠和托拉塞米的排泄速率之间呈对数线性反应曲线关系。Fowler等报道，本品20mg显著增加24h的总排钠量，而本品10mg和呋塞米40mg仅在前4h内明显增加排钠量。Knauf等发现，健康志愿者静注20mg托拉塞米，1h内开始排钠，1～2h达高峰，6h 内钠排出最多。Brater人体试验也证实，10mg托拉塞米的利尿作用与20～40mg呋塞米和1mg 布美他尼相当，其利尿阈剂量2.5mg。尿量呈剂量依赖性增加，4小时内达利尿高峰，健康人静脉和口服用药，作用可维持6～8h。
2.2 排K作用以及对其它电解质的影响
托拉塞米的排钾作用弱于其他袢利尿剂。一方面，托拉塞米缺乏在近曲小管对磷和糖类的重吸收活动，而钾的重吸收也在近曲小管，由此推测排钾量减少。另一方面，也可能与本品的抗醛固酮作用有关，其排钾作用相对弱于其排钠作用，因此尿钠/钾增加。
用托拉塞米长期治疗，血镁无临床意义的变化，但Knauf等报道，服药后24h内镁的变化与排钾之间有关，但目前对镁的作用尚无定论。在托拉塞米作用期内，尿钙和尿氯的丢失与尿钠的排泄平行。托拉塞米10、20mg和呋塞米40mg 之间24h尿钙和氯的排泄率无显著差异，血钙和血氯无变化。对尿酸、尿素、肌酐的排除率无明显影响。 2.3 托拉塞米的抗醛固酮作用
Uchida等用正常血压大鼠和醋酸脱氧皮质酮（DOCA）盐性高血压大鼠对托拉塞米和呋塞米的利尿作用进行了研究。发现托拉塞米和呋塞米对正常血压大鼠都有明显的剂量依赖性的利尿作用，但保钾作用仅在托拉塞米组可见。托拉塞米对DOCA盐性高血压大鼠还有明显的剂量依赖的利尿作用，而呋塞米没有。进一步研究其机理发现，托拉塞米能在大鼠肾脏细胞浆中以剂量依赖的方式抑制醛固酮与其受体的结合，而呋塞米没有该作用。这些结果提示，托拉塞米的抗醛固酮作用导致了尿钾排泄减少。 3 托拉塞米治疗心衰的循证医学证据
3.1 短期治疗与长期治疗的疗效和耐受性
研究证明，在应用托拉塞米治疗心衰时，无论是长期应用还是短期应用，均能起到良好的作用。Patterson对66名纽约心脏协会（NYHA）分级Ⅱ到Ⅲ级的心衰患者进行了一项为期7天的短期研究，该研究为随机平行、对照、双盲的多中心研究，患者分为5 mg、10mg、20mg 及安慰剂组。结果发现，托拉塞米10mg 与20mg组与安慰剂组比较，体重明显减少，而5mg组变化不大。随着托拉塞米剂量的增加，水肿严重程度减轻，副作用未见明显增加。Bleshe等发现，托拉塞米5、10mg /d治疗慢性心衰的疗效与呋塞米40mg/d相当，经4周的治疗，托拉塞米5、10mg/d的总有效率分别为70.6%和76.5%，呋塞米40mg/d的总有效率为61.1%。对已经呋塞米40mg/d 治疗14天的慢性心衰病人，用托拉塞米10mg/d、20mg/d或呋塞米40mg/d再治疗6周，托拉塞米10mg/d与呋塞米40mg/d在减轻体重、肺充血及缩小扩大的心脏方面作用相当，而托拉塞米20mg/d疗效更好，患者体重平均减轻2.7kg，水肿消失的患者由9%上升为83%。这些短期治疗的结果表明治疗慢性心衰，托拉塞米是比呋塞米更佳的选择。
Podszus等观察长期用托拉塞米治疗充血性心力衰竭，托拉塞米在临床上和血液动力学方面的优点使其在维持治疗期间不易产生耐受性。用托拉塞米治疗12周后，23名患者中16人临床症状改善，同时无人发生恶化。
3.2 治疗充血性心衰的专项研究
托拉塞米治疗充血性心衰（TORIC）专项研究是一项开放、非随机的上市后评价试验，旨在比较托拉塞米与呋塞米或其它利尿药在治疗CHF病人的安全性、耐受性及药效。该研究分析了1377名以NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级的CHF患者接受利尿剂治疗的结果，均按常规的CHF标准治疗12个月，其中口服托拉塞米10mg/d 778例；口服呋塞米40mg/d 527例及其他利尿药72例。除了用死亡率、发病率数据评估安全性、耐受性及药效外，还须每3个月测定心功能分级和血钾水平。研究结果进一步证实托拉塞米对CHF患者的安全性和耐受性更佳，用托拉塞米的死亡率（2.2%;n=17）明显低于呋塞米和其它利尿药组（4.5%,n=27）（P<0.05）；在接受治疗的大多数病人中可看到依据NYHA分级的功能改善，托拉塞米组（37.2%,n=223）高于呋塞米或其它利尿剂组（37.2%,n=223）（P=0.00017）。至研究结束时，血钾低于正常水平的患者，托拉塞米组（n=95,12.9%）少于呋塞米或其它利尿剂组（n=102,17.9%）（P=0.013）。因此，托拉塞米对CHF患者具有良好的耐受性，虽然没有设计专门的死亡率研究，但TORIC提示，用托拉塞米治疗的CHF 患者的死亡率低于呋塞米和其它利尿剂组。同时托拉塞米比呋塞米组或其它利尿剂组，有更多患者的心功能得到改善，异常血钾水平发生率更低。
3.3 托拉塞米治疗对心衰患者生活质量的改善
由于心衰必须进行长期的治疗，治疗的副反应、症状的反复、再次入院以及住院费用都不同程度影响患者的生活质量。
由于托拉塞米的药代动力学或药效特性好，在CHF患者治疗时，比呋塞米对心功能和社会活动能力有更好的改善，并能降低住院率。在MUller等的研究中，237 例CHF 患者分别接受托拉塞米或呋塞米治疗6个月，在副反应和因CHF 发生的住院率方面没有差别，但托拉塞米组患者心功能改善明显优于呋塞米组，服药后3、6、12h的排尿次数和尿急症状发生率明显较低。研究者认为，CHF 患者接受托拉塞米治疗后，生活质量更高。
瑞士Spannheimer等对222例长期接受托拉塞米或呋塞米治疗的CHF 患者进行了比较。结果显示，长
+
期接受托拉塞米治疗的患者住院率明显低于接受呋塞米治疗者（3.6% vs 5.4%）。表明托拉塞米对长期接受利尿剂治疗的CHF 患者耐受性良好，可以减少CHF 患者的住院率，从而提高患者的生活质量。 4 小 结
托拉塞米在治疗心衰时，疗效肯定，且有坚实的理论基础。因此，在2005年修订的欧洲心脏学会慢性心力衰竭的诊断与治疗指南中指出，由于肾功能的恶化或胃肠道对呋塞米吸收的减少，严重的心衰患者常需要增加袢利尿剂的剂量。此时，用托拉塞米替代呋塞米可能是一个解决办法。因为托拉塞米的生物利用度在心衰患者并不减少，且吸收较好，利尿效果稳定，可以减少因心衰的再住院。静脉应用时，还能克服利尿剂的抵抗。所以，托拉塞米已经成为心衰治疗的一个新的选择。
4.16难治性心衰伴顽固性水肿的治疗
发生利尿剂抵抗时，不同利尿剂的联合应用对难治性心衰伴顽固性水肿的治疗非常重要和有效，在应用袢利尿剂的基础上加用噻嗪类利尿剂可以有效的增强利尿效果，两种利尿剂合用的作用是协同的，而不只是相加。
水肿是有效循环动脉血量（ECAV）与细胞外液关系失调所致，ECAV依赖于全身钠储备， 难治性心力衰竭患者常伴有顽固性全身水肿，其原因与多种因素有关；首先人体感受ECAV的变化有两组传入感受器，即高压环路感受器及低压环路感受器，高压环路压力受体可被低心排量激活，导致抗利尿因子，如肾素-血管紧张素系统、交感神经系统、抗利尿剂激素、内皮素及血栓素A2激活。此外肾血流量减少，肾小球滤过滤降低，通过肾血流再分配反射性抑制利钠激素对近曲小管的作用，使钠的重吸收增高；继发性醛固酮亢进，致远曲小管和集合 管对钠和水的重吸收增加，均为导致水钠潴留为主要因素；也有些患者因长期严格限盐，却未限水引起稀释性低钠血症；右心衰竭严重状态下，存在体循环淤血，静脉压明显增高，胃肠道淤血水肿出现恶心呕吐，引起电解质紊乱，低钾、低钠、低氯性碱中毒；心源性肝硬化，门脉压增高；进一步加重全身水肿，造成利尿剂应用 的失效使顽固性水肿进一步加重。 1．限制水、钠摄入
这是治疗的关键性一环，只有限制水、钠摄入，才可能缓解水肿和心力衰竭的症状。水潴留继发于钠潴留，每克钠可潴留水200ml，左室收缩和舒张末容积也随着钠盐摄入量增加而升高，而射血分数、每搏输出量和血清心钠肽并不随着盐负荷增加而增加。如果钠盐摄入过多同时使用利尿剂，那么肾素-血管紧张素系统会强烈激活，刺激口渴中枢，继发醛固酮亢进，进一步加重水钠潴留，并促进钾和镁的排出。此外，如不严格限盐，利尿剂的效果也会逐渐下降。严格限制盐和水的摄入量对于改善患者的症状、减轻水肿是十分重要的。对于RHF症状严重者临床应当严格限制钠盐并将钠盐限制在2g／d以内，如果血清钠正常，水肿仍难以消退者可以短期进一步限制钠1g/d，水的摄入量应控制在1200ml/d（包括每天静脉输入的液体量及喝的水和食物中包含的水分）。 2．低钠血症的处理
首先要区别患者是真性低钠血症还是假性低钠血症，因为两者的治疗方案是截然不同的。尽管患者都伴有高度的水肿，但临床观察真性缺钠患者血清钠水平很低，患者常有恶心、嗜睡等症状。而稀释性低钠血症患者血清钠水平只是轻度的下降，缺钠的相关症状不明显。
稀释性低钠血症患者对利尿剂的反应很差，血浆渗透压低，因此选用渗透性利尿剂甘露醇利尿效果要优于其他利尿剂，联合应用强心剂和袢利尿剂。甘露醇100～250ml需缓慢静滴，一般控制在2～3小时内静滴，并在输注到一半时应用强心药(西地兰)，10～20分钟后根据患者情况静脉注射速尿100～200mg。 真性低钠血症利尿剂的效果很差。应当采用联合应用大剂量袢利尿剂和输注小剂量高渗盐水的治疗方法。补钠的量可以参照补钠公式计算：补钠量(g)＝(142mmol／L一实测血清钠)×0．55×体重(kg)／17。根据临床情况，一般第一天输入补充钠盐量的l／4～l／3，根据患者的耐受程度及血清钠的水平决定下次补盐量。具体方案1.4％～3.0％的高渗盐水150ml，30分钟内快速输入，如果尿量增多，应注意静脉给予10％KCl 20～40ml／d，以预防低钾血症。入液量为1000ml，每天测定患者的体重、24小时尿量、血电解质和尿的实验室指标，直到利尿剂改为口服速尿250～500mg／d。
充血性心衰发生时，血流动力 学改变包括细胞外液量增多，而动脉血容量减少，相关激素激活，导致低钠性水潴留、外周和中心静脉充血、肾脏血流量显著下降。高渗盐水最初用于治疗严重出血 和创伤性休克的患者，它可以使患者血流动力学迅速恢复正常，可能机制包括直接刺激心脏收缩增加血管内血容量，继而发生外周血管扩张，减轻组织水肿(组织液体顺着渗透压梯度转移)增加肾脏血流量，降低交感神经活性。
3．利尿剂的联合应用
顽固性心衰伴水肿的治疗困难，长期应用袢利尿剂速尿会造成“利尿剂抵抗”。其机制与Henle氏袢远端对钠盐的重吸收增加有关，长期应用速尿会导致远曲小管细胞肥大，以适应钠盐吸收的增加；在心脏或肾脏功能未突然降低的情况下，如果能排除病人药物疗法或饮食及盐限制的不顺从性，那么利尿抵抗的常见原因是同时合用其他药物，所有的非甾体抗炎药物，包括阿司匹林，都能降低利尿效力；随着血管扩张剂的剂量增加，不论有无因同时利尿治疗所致的血管内容量的显著降低，是利尿抵抗的最为常见的原因。临床上常常很难将过度利尿致血管扩张后发生的血管内容量降低与因原发性心脏衰竭所致的心排血量降低相区别，为了做出这种区别，可能需要肺动脉和静脉或左房的压力监测。另外，心脏衰竭时降低后负荷常
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