第9页
d. 在研发过程中，如果未按照本指南文件所述进行RBP的相似性评价和/或研究，则不得将成品视作SBP。
e. SBP不属于“仿制药”，而且，很多与授权程序有关的特性通常不适用。 f. 与其它生物治疗产品相似，SBP需要进行有效的药政监督，以管理其潜在风险并使其获益最大化。 7 参比生物治疗产品
有关RBP的广泛信息是确定SBP相对与RBP相比的安全性、质量和有效性特征的依据。而且，RBP还能提供剂量选择和给药途径的依据，并用于支持许可申请所需的相似性研究中。证明SBP与RBP之间的相似性达到可接受的水平，可为使用简化非临床和临床数据集支持SBP上市许可申请提供依据。因此，RBP对于SBP的批准非常重要。
为了支持SBP的批准，应当通过直接与RBP进行比较来证实SBP与RBP的相似性。在整个相似性评价过程中，均应当使用同一RBP。
RBP的选择对SBP评价非常重要。在递交给NRA的申报资料中，SBP的生产商应当提供RBP的选择依据。对于仿制药的批准，NRA通常需要使用国家批准的参比产品。对于尚无批准的RBP的国家而言，这可能并不可行。NRA可能需要考虑制定另外的标准来指导使用其他国家已批准的或有资源的RBP的可接受性。在特定人群中使用疗效和安全性已得到证实的参比产品将是需要考虑的一个因素。除了上市时间和市场使用之外，另一个参数可能是上市经验。 选择参比生物治疗产品的考虑要点
由于RBP的选择是SBP研发不可或缺的一部分，因此，应当考虑下列几点。 ?RBP应当已上市一段时间，且已投入大量的市场使用，因此，证实SBP与RBP具有相似性，可使得大量安全性和疗效相关数据具有意义。 ?生产商需要证明选择的RBP适用于支持SBP的上市许可申请。
?所选择的RBP应当是根据完整的质量、安全性和疗效数据获得批准的。因此，不能选择一种SBP作为RBP 。
第10页
?在整个SBP研发过程中（即质量比较研究、非临床和临床比较研究），均应当使用同一RBP。
?RBP与SBP的原料药必须是相似的。 ?SBP的剂型和给药途径应当与RBP相同。
?在选择另一管辖地区已上市的药物作为RBP时，应当考虑下列因素。
o 在另一管辖地区，RBP应当获得批准上市，该管辖地区已建立良好的药政体制和原则，并具有评价生物治疗产品的大量经验以及上市后监督活动。 o 在某一国家RBP适合用于SBP评价并不代表该国的NRA已批准使用此RBP。 8 质量
为了预测RBP的临床安全性和疗效特征也适用于SBP、从而可以简化SBP所需非临床和临床数据量，证明SBP与RBP具有分子相似性的质量比较是不可缺少的理论依据。理论上，SBP的研发包括充分鉴定很多批代表性RBP、继而设计一种生产工艺，该生产工艺能够复制出一种在所有临床质量属性方面与RBP十分相似的产品；即那些可能影响临床表现的产品属性。SBP一般是通过不同的独立主细胞库得出的，并采用了独立的生产工艺和控制过程。这些细胞库、工艺和控制过程的选择和设计要符合规定的相似性标准。必需获得原料药和药物制剂的完整质量文件，而且，还应当符合NRA对原研产品规定的标准。
增加对产品生化、理化和生物学性质与临床结果之间关系的了解，将有助于SBP的研发。由于蛋白质具有异源性（尤其是进行大量翻译后修饰的蛋白质，例如糖蛋白类）、一些分析方法具有局限性以及蛋白质结构/理化性质的微小差异所产生的临床后果一般具有不可预测性，因此，必须分别对各产品进行相似性评价。例如，在某一蛋白质中，某些甲硫氨酸残基的氧化可能对临床活性没有影响，而在另一种蛋白质中，这可能会使蛋白质的内在生物活性显著降低，或者可能使其免疫原性增强。因此，必需对RBP与SBP的Met氧化水平差异进行评价，如果存在差异的话，则对其临床意义进行评价和讨论。
第11页
为了评价相似性，生产商应当通过与RBP的直接比较进行SBP的理化和生物学鉴定。应当对产品质量的所有方面和异源性进行评估（见下面的鉴定）。
SBP与RBP之间的高度相似性是简化非临床和临床批准要求的依据。但是，也有可能发现一些差异，例如因杂质或辅料差异引起。应当评估此类差异对SBP的临床安全性和疗效的潜在性影响，并提供证据证明允许存在此类差异，例如我们自己的研究结果或文献数据。在另外的上市前或上市后研究中，必须对差异（临床相关性不清楚）进行考察，特别是有关安全性的差异。已知可能影响临床活性的质量属性差异将会对是否将此产品命名为“SBP”的判断造成影响。例如，如果发现糖基化模式存在差异，而此差异可能会使产品的生物分布改变、从而使给药方案改变，那么，不应将该产品视作SBP。SBP与RBP之间的其它差异可能是可以接受的，这不会导致需要进行额外的非临床和/或临床评价。例如，如果治疗蛋白的蛋白质聚集体水平较低，那么，在大多数情况下，预计其安全性特征优于RBP，且无需额外的临床评价。与此类似，如果已知RBP的末端氨基酸具有异源性，而且，已有充分的证据证实这不会影响RBP或类似产品的生物活性、分布或免疫原性，那么，根据RPB和SBP的这一异源性，可能无需进行额外的临床安全性或疗效研究。
因为SBP生产商无法获得RBP的原料药，SBP的生产商通常使用商业药物制剂进行相似性评价。按照定义，商业药物制剂是原料药与辅料配制而成的最终剂型。应当证实这些辅料不会干扰分析方法、因而不会影响试验结果。如果RBP的原料药需要由已制备好的参比药物制剂纯化而得才能够适用于鉴定，那么，就必须进行研究证明产品的异源性以及活性部分的相关属性不会受到分离工艺的影响。应当对分离和比较SBP与RBP所用的方法进行论证，并使用数据证明方法适用于预期目的。如果可能，应当在有和没有处理的条件下对产品进行检测。 8.1 生产工艺
应根据综合设计的生产工艺进行SBP的生产，并要考虑所有相关指南。生产商必须通过实施药品生产质量管理规范5、现代质量控制和保证程序、工艺中控制和工艺验证证明生产工艺的一致性和稳健性。生产工艺的标准应当与NRA对原研产品规定的标准相同。应当对生产工艺进行优化，以使SBP与RBP之间的差异最小化，从而（a）使根据RBP的临床史简化SBP的临床试验要求的可能达到最大，以及（b）使对产品临床安全性和疗效产生的任何可预测影响减到最小。预期SBP与RBP之间存在一些差异，并还有可能是可以接受的，但必须提供证据证明差异对临床表现没有影响。
第12页
应当了解的是，研发SBP的生产商不可能获得RBP生产工艺的机密信息，因此，生产工艺将不同于已批准的RBP工艺（除非与RBP的生产商有合约安排）。SBP的生产工艺应当使用最先进的科学技术达到尽可能与RBP相似的优质SBP。这将包括在开发SBP的生产工艺前广泛评价RBP。SBP生产商应当收集与宿主细胞类型、制剂以及销售RBP所用容器密封系统有关的所有RBP知识。如果适用的话，SBP生产商应根据公共信息所得证据、既往使用RBP的经验，确定改变其中任何一个元素可能会对产品质量、安全性和疗效产生的影响。鼓励SBP生产商应用此知识设计生产工艺。必需根据合理的科学以及SBP或RBP的临床经验，对接受这些差异的依据进行论证。
按照一般规则，产品应当在与RBP相同的宿主细胞类型（例如大肠杆菌、CHO细胞等）中进行表达和生产，以使蛋白质的关键性质量属性发生重大变化的可能性减到最小，并可避免产生某些类型的工艺相关杂质（例如宿主细胞蛋白、内毒素类和酵母甘露聚糖类）而影响临床结果和免疫原性。不得改变生产SBP所用的宿主细胞类型，除非生产商充分证明分子结构不受影响或者产品的临床特征不会改变。例如，在酵母细胞中生产的生长激素与在大肠杆菌中表达的生长激素具有相似的特征。但是，在大多数情况下，对糖蛋白类使用不同的宿主细胞类型将是不可行的，因为不同宿主细胞类型之间的糖基化模式存在显著差异。
应当提供完整的描述和数据包来描绘生产工艺，包括表达载体和细胞库的开发、细胞培养/发酵、收集、纯化和修饰反应、散装或装入最终容器中、以及贮藏。并且，还应当记录为确定和验证剂型、制剂和容器密封系统（包括完整性，以防微生物污染）以及使用建议而进行的研发研究（见相关指南，例如ICH）。 8.2 鉴定
应当使用适当的、最先进的生化、生物物理学和生物学分析技术对RBP和SBP进行充分的鉴定。对于活性成分（即想要的产品）而言，应当提供有关一级和高级结构、翻译后修饰（包括但不限于糖形）、生物活性、纯度、杂质、产品相关（活性）物质（变体）和免疫化学性质（如果相关的话）的详述。
在进行相似性评价时，需要进行直接的鉴定研究以比较SBP与RBP。SBP与RBP的一级结构应当完全相同。如果发现SBP与RBP之间存在差异，则应当评价差异可能会对SBP的安全性和疗效产生的影响。需要事先考虑预定的限度。结果评估应当包括考察SBP与RBP之间的差异。这将根据RBP和相关产品的质量属性与临床活性之间的关系、RBP的临床史、以及商业RBP批产品的批次间差异信息来测定。例如，应当对诸如组成成分等质量属性和糖基化特征、已知与临床活性有关的生物活性、受体结合活性进行论证。
相关推荐：
loading