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9.2 特殊考虑
一种新的生物治疗药物的非临床评价通常包括大量的药效学、药代动力学和毒理学研究6。确定SBP安全性与疗效所需的额外非临床数据量在很大程度取决于与制剂和原料药种类相关的因素。通常导致需要进行额外非临床研究的因素包括但不限于：
- 质量相关因素；
?细胞表达系统与RBP的显著差异 ?纯化方法的显著差异
?存在未充分鉴定的产品和/或工艺相关杂质的复杂混合物 - 与原料药药理-毒理学性质相关的因素 ?不清楚或者不是很了解药物作用机制 ?原料药有显著毒性和/或治疗指数窄 ?RBP的临床经验很少
鉴于这些因素，那么，确定SBP安全性和疗效所需的研究范围就可能有相当大的差异，因而应当根据具体情况而定。例如，对于难以通过分析技术鉴定、具有窄治疗指数的极其复杂的原料药而言，非临床研发项目就可能会包括相关指南所述（如ICH S6）的大部分研究6。另一方面，对于原料药和杂质特征可通过分析方法完全确定、具有宽治疗指数并且已获得大量临床经验的产品而言，非临床研发项目将可能更局限。但是，直接的重复给药毒性研究通常只能代表SBP非临床评价的最低要求。非临床研究是整体相似性评价的一部分。因此，研究应是比较性的，其目的是检测SBP与RBP之间的应答差异，而不仅仅只是检测SBP的应答。若不按照此方法进行，则应当进行适当的合理性论证。 体外研究：
为了确定SBP与RBP的生物学/药效学活性的相似性，通常应当进行一些测定，例如受体结合研究或基于细胞的测定（例如细胞增殖或细胞毒性测定）。此类数据通常已由注册文件的质量部分所述的生物测定获得（见第8.2.2章）。这些研究的参考资料可见注册文件的非临床部分。
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体内研究：
设计动物研究的目的应当是使获得的信息达到最多。此类研究应当是比较性研究（见上），应当在已知相关的种属中进行（即RBP已显示具有药效学和/或毒理学活性的种属），并应当使用最先进的技术。如果模型允许，应当考虑对很多终点进行监测，例如：
- 与临床应用相关的生物学/药效学活性。这些数据通常应当由注册文件的质量部分所述的生物测定获得（见第8.2.2章），这些研究的参考资料可见注册文件的非临床部分。如果可行，作为非临床重复给药毒性研究（下述）的一部分，则可以对生物活性进行评价。如果进行了体外测定，且已验证它们能够可靠地反映RBP的临床相关药效学活性，那么，体内生物学/药效学活性评估就可能不是必要的了。 - 非临床毒性，通过在一种相关种属中进行至少一项重复给药毒性研究确定，包括毒代动力学参数。这些参数包括测定和鉴定抗体应答，包括抗药物抗体滴度、与同源内源蛋白质的交叉反应性以及药物中和能力。研究的持续时间应当足以检测SBP与RBP之间毒性和抗体应答的潜在差异。
除了作为整体相似性评价的一部分之外，比较性重复给药毒性研究还可以保证在临床使用SBP期间不会产生“非预期”毒性。如果使用预期用于临床的最终制剂进行研究，那么，重复给药毒性研究原则上是可以检测与原料药、产品和工艺相关杂质有关的潜在毒性。
对于人免疫原性而言，动物模型的预测价值非常低，但是，如果适用，仍应当在重复给药毒性研究中包括抗体测量，以帮助解释毒代动力学数据并（作为整体相似性评价的一部分）帮助评估SBP与RBP之间是否存在显著的结构或免疫原性杂质差异（免疫应答可能对实验室分析方法无法检出的差异非常敏感）。
鉴于给药途径的原因，可能不需要对局部耐受性进行评价。如果可行，可进行此评价作为所述重复给药毒性研究的一部分。
由于需要通过另外的相似性评价（作为质量评价的一部分）证明SBP与RBP之间的相似性，因此，SBP的非临床试验一般无需进行其它常规毒理学研究，例如安全药理学研究、生殖毒理学研究、遗传毒性研究和致癌性研究，除非重复给药毒性研究或局部耐受性研究和/或RBP的其它已知毒理学性质（例如已知RBP对生殖功能的不良作用）导致需要进行此类研究。
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10 临床评价
应当使用最终生产工艺生产所得产品获得主要/关键性临床数据，因为最终工艺体现的是拟申请上市许可的产品。若不按照此建议进行，则必需进行合理性论证，并需要获得额外的数据，例如通过PK桥接研究（比较既往配方和最终配方所得产品的PK特征）获得。对于生产工艺变更，应当依照ICH Q5E进行7。
临床研究的目的应当是证明SBP与RBP的安全性和疗效相当，因此需要使用灵敏度足以检测产品之间相关差异（如果存在）的试验策略（见下）。
临床相似性评价是一个逐步进行的过程，其应当以药代动力学和药效学研究开始，随后是关键性临床试验。如果在任何一步检出SBP与RBP之间存在有意义的差异，则需要对产生此差异的原因进行探索和论证。如果不可能这样做，新产品就可能不适合作为SBP，因而应当考虑完整的许可（独立的）申请。 10.1 药代动力学（PK）研究
PK特征是药品的基本描述不可或缺的一部分，因而始终应当对其进行考察。PK研究通常应当使用推荐的RBP给药途径和推荐的治疗剂量范围内的剂量进行。
PK研究必须是比较性研究，且能够检测SBP与所选RBP之间的潜在差异。一般情况下，这最好是通过在同源研究人群中使用某一剂量进行单次给药、交叉PK研究实现，因为在此类研究中检测差异的灵敏度最大。例如，对于吸收可饱和（饱和动力学）的药品而言，假如使用的测定法可以测量所致的药物血浆水平，且具有充分的准确度和精确度，那么，使用最低治疗剂量可能最合适。为了减少与产品之间差异无关的变异性，则可以在健康志愿者中进行PK研究，但必须是合理的、且得到科学论证。如果已知研究的原料药具有不良作用，而且，药理作用或风险对于健康志愿者而言是不可接受，那么，就可能需要在拟定患者人群中进行PK研究。
一般而言，单次给药PK研究就已足够了。但是，如果发现药代动力学呈剂量或时间依赖性，从而导致稳态浓度显著高于根据单次给药数据预测的浓度，那么，在稳态下，SBP与RBP之间的潜在吸收程度差异可能大于单次给药后的差异。在这种情况下，建议生产商应当进行另外的比较性多次给药研究，以确保在开始确证性临床试验前也具有相似的稳态PK特征。在稳态PK研究中，给药方案最好使用RBP推荐的最高惯用用量。
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生产商应当对单次给药研究、稳态研究、PK参数的重复测定以及研究人群的选择进行论证。交叉设计消除了个体间变异性，因此，与平行设计相比，此设计可以减少显示SBP 与RBP的PK特征相同所需的样本量。治疗期应当通过适当的洗脱期隔开，以免产生后遗效应。交叉设计不适合半衰期较长的生物药品或者有可能形成抗药物抗体的蛋白质。在平行设计中，应当注意避免治疗组之间的所有预后变量出现失衡、从而可能影响原料药的药代动力学（例如研究人群的种族本源、吸烟状态、快代谢/慢代谢状态）。
SBP与RBP的PK比较应当不只包括吸收率/生物利用度，而且，还应当包括消除特征；即清除和/或消除半衰期，因为SBP与RBP的消除率可能存在差异。
用于证明SBP与RBP的PK相似的可接受标准应当预先设定，并论证其合理性。应当注意的是，在对口服的化学产品进行的标准临床PK相似性研究（生物等效性研究）中，使用的标准并不一定适用于生物药品。没有专门对生物制品制定可接受标准，因此，通常使用传统的等效性范围，即80-125%。但是，如果所考察的主要参数（通常为吸收率和吸收程度）的群体几何平均值之比（试验品/参比品）的90%置信区间在此传统范围之外，但通过质量、非临床、PD、疗效和安全性比较获得了充分的相似性证据，那么，仍可将SBP视作与RBP相似。
SBP通常不需要进行其它PK研究，例如相互作用研究（与可能并用的药物）或者特殊人群的研究（例如儿童、老年人以及肾或肝功能不全的患者）。
在历史上，对于肽和蛋白质产品的PK评价，通常会存在测定法的局限性，从而限制了此类研究的有用性。因此，在含有其他多种蛋白质的复杂生物基质中，应当特别强调所选的分析方法、它们的检测能力，以及追踪蛋白质（母体分子和/或降解产物）时序变化的能力。应当对方法进行优化选择，从而使其具有良好的特异性、灵敏度，并且在定量范围内具有适当的准确度和精确度。
在某些情况下，存在可测量浓度的内源性蛋白质可能会显著影响给予的外源性蛋白质的浓度-时间曲线测量。在这种情况下，生产商应当描述、并论证可以使内源性蛋白质对结果的影响减到最小的方法。
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