VEGF在肺癌恶性胸腔积液中的研究进展

VEGF在肺癌恶性胸腔积液中的研究进展

周蕾，徐继平，万果，吕鸿飞，邢时云，苟小丽，杨卫兵* （贵州省遵义医学院附属医院肿瘤医院，贵州 遵义 563000）

【摘要】：恶性胸腔积液是肺癌晚期的常见并发症。其形成的可能机制之一是VEGF促血管生成和促进血管通透性增加作用。探讨VEGF在恶性胸腔积液发生发展过程中的作用和机制，将为恶性胸腔积液的临床应用提供更加准确的依据。 【关键词】：血管内皮生长因子；肺癌；恶性胸腔积液

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指由肿瘤累及胸膜或胸膜原发肿瘤所致的胸腔积液，即癌性胸腔积液，为晚期肿瘤的常见并发症，肺癌是其产生的首要原因，

[1],

约占（24%~42%）。其增长迅速不易控制，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命，不

[2，3]

治疗者中位生存期仅为3个月左右。胸腔内给予化疗药物为目前常规的治疗方案，虽可

[4]

减少胸水生成但总体疗效仍不理想。随着肿瘤的生长、转移依赖新生血管的形成这一理论

[5]

的提出，以血管内皮细胞生长因子 ( vascular endothelial growth factor ,VEGF)及其靶向药物的研究成为近年来的热点。 1 VEGF与恶性胸腔积液产生机制的研究

目前，对于MPE发生、发展的机制尚未完全明确。新近的研究表明，肿瘤浸润或转移至胸腔后血管内皮生长因子( VEGF) 水平的升高，肿瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高

[6-8]

是恶性胸水形成的核心机制之一。

VEGF是一种功能强大且能产生多种生物学效应的细胞因子，于1989年由Ferra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化，分子量为34 ~ 45KD，序列高度保守，广泛分布于人和

[9]

动物体内的各个器官组织组织中。主要通过与血管内皮细胞上特异的酪氨酸激酶受体( Flt - 1和KDR/ - 1)结合, 发挥其生物学功能, 包括促进血管生长、增加血管通透性、促进肿

[10]

瘤转移等。

一方面，VEGF作为目前已知的特性最高且作用最强的促血管生成素；能够与血管内皮

[11，12]

细胞上特异的酪氨酸激酶受体结合，发挥其促进血管生长增加的生物活性。研究结果

［10，13，14］

显示，恶性胸腔积液中VEGF的含量明显高于良性胸腔积液,降低VEGF的表达可明显减低抑制血管生成，减少恶性胸腔积液的生成。

另一方面，VEGF也是迄今发现作用最强的血管通透性促进剂。通过增加微静脉和小静脉的通透性，促进内皮细胞间质的胶原酶表达，引起血浆蛋白和纤维蛋白外渗至细胞外间隙，

[15，16]

增强胸膜间皮细胞层的通透性，使胸腔积液的生成超过吸收，从而诱发恶性胸腔积液。

[17]

其作用强度相当于组胺的50，000倍以上。有研究发现恶性胸液中VEGF的增加与血管通

[16]

透性增加成比例。Konig在先后两项研究中发现, 人类恶性胸膜间皮瘤较正常标本具有明显高的肿瘤微血管密度( microvessel density,MVD),在巨噬细胞、肿瘤细胞及其邻近的微血管上存在着VEGF及其受体flt-1的共同表达, 在VEGF表达与MVD增加之间存在着强相关性，推测肿瘤产生的VEGF可通过旁分泌途径促血管新生，同时以自分泌途径刺激自身生长，直至发生转移。在恶性胸液的裸鼠模型中，重组VEGF能以剂量依赖形式增加血管通透性, 并

[18]

与恶性胸液量增加成比例。

2 VEGF在恶性胸腔积液诊断及治疗中的进展 2.1协助MPE诊断

目前胸腔积液的良恶性鉴别方法主要为非侵入性检测法( 包括脱落细胞学检查等)，其

[19]

敏感度仅为50%~60%；开胸胸膜活检虽是确诊恶性胸腔积液病因的金标准，但创伤较大。越来越多的研究证实通过检测胸水中VEGF的变化对MPE的诊断和预后有着重要意义，其在良性胸腔积液中含量明显低于恶性胸腔积液，且该检测方法具有操作简单方便、创伤小且具

有经济效益的优点。但胸液 中VEGF 属不太灵敏的诊断指标, 不宜单独应用于临床诊

[16，20]

断；可联合如CEA、CA 153、MMPs等因子互相印证，提高特异性。有关VEGF对预后的关系尚无一致观点。有研究提示VEGF可促使肿瘤细胞分泌各种蛋白酶进而帮助脱落的肿瘤

[23]

细胞向远处转移，其含量与肿瘤体积大小治疗效果及预后密切相关。但也有的研究认为

[15]

VEGF 表达与肺癌患者年龄、 肿瘤大小、 残余瘤多少以及化疗方式无密切关系。Alikaw[10]

等发现VEGF 阳性多集中Ⅲa~Ⅳ在期肺癌患者, 且与肿瘤的病理类型无明显相关。 2.2新兴的生物-化疗治疗模式

以VEGF为靶点的抗血管生成治疗以高效低毒、不易耐药、与化疗药物相互协同作用的特点成为MPE胸腔灌注治疗的研究热点。多项研究表明恩度联合化疗可明显提高疗效，且不

[24,25]

增加毒副反应，值得临床推广。 3.小结与展望

近年来对VEGF在胸液中的表达的研究, 不仅为临床鉴别诊断胸液性质提供了一个手段, 而且在一定程度上揭示了恶性胸液的形成机制, 从而为治疗恶性胸液开辟了一条途径。但是，由于恶性胸腔积液形成机制的复杂性，还有很多问题尚未完全明确，例如除VEGF外胸水中还有很多其他因子具有促血管生成的作用，这些因子与VEGF之间如果作用及相互影响；另VEGF与MPE预后和疗效之间是否存在一定的相关性，若两者之间可研究出一个相对系数，那么就可以得出恩度联合化疗的个体化治疗给药时间及剂量，使抗血管生成治疗更加安全有效，且经济化。

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注:

第一作者：周蕾 地址：贵州省遵义市汇川区上海路熙园，邮编563000，联系电话：18212154044,13508523773，邮箱：jsdxzl@126.com 基金项目： 贵州省科学技术厅社发公关项目[ 黔科合S Y字( 2 0 1 2 ) 3 0 9 6 号]通讯作者：杨卫兵，(1956.05 )，女，学士，主任医师，硕士研究生导师，从事胸部肿瘤综合治疗。Tel: 18985659938，E-mail:ywb1111@126.com 需要发票，谢谢！