脓毒症免疫

相比，外周血中CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞明显减少 [9]。近年来发现在感染性疾病发病的高危因素中基因变异具有重要的作用。基因变异在人群中普遍存在，位于基因功能区域的变异能够影响mRNA的表达和稳定。国内外学者相继发现一些编码炎症/抗炎症介质如IL-10、DEFB1、IL-1、TNF-α和TOLLIP等基因的变异与严重脓毒症的易感性相关 [10-12]。这些基因变异通过影响炎症介质的表达和生成，从而导致机体的免疫反应不同。 3. 严重脓毒症免疫状态的监测和评估

脓毒症免疫调节治疗的关键在于正确监测和评估患者的免疫状态。近年来，脓毒症患者免疫状态的监测和评估成为研究的热点，也取得了一定的进展。 3.1 免疫状态监测和评估的传统方法

早期研究发现脓毒症患者血清中炎症/抗炎症介质的浓度与患者的病情程度和预后相关。如果炎症介质如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIF、MCP-1和HMGB1等明显升高，则机体处于SIRS状态；如果抗炎症介质如IL-10、IL-4和IL-1Ra浓度明显升高，则诊断为CARS状态；如果炎症和抗炎症介质均明显升高则处于MARS状态[13]。近年来也有学者发现，CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞数量及炎症细胞表面HLA-DR的表达与患者的免疫状态密切相关[14]。但脓毒症时炎症介质的合成和释放具有明显的时效性，而且有数百种炎症/抗炎症介质或细胞因子参与了免疫发应 [15]。因此，单独或静态分析某个炎症介质/因子的变化不能正确的评价严重感染患者的免疫状态。

3.2 运用系统生物学的理念监测和评估患者的免疫状态 随着基因组和蛋白组学技术平台的发展和完善，近年来研究发现约数百种细胞因子/蛋白参与了严重脓毒症患者免疫反应的不同阶段，且它们表现为网络化、交互式、具有明显时效性的非线性模式[15-17]。进一步认识和整合这些细胞因子/蛋白，深入研究其功能以及与免疫状态的相关性，是正确监测和评估严重脓毒症患者免疫状态的关键。系统生物学的理念和技术可为我们提供新的策略。

系统生物学借助基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等平台，在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为[18]。近年来，有学者运用系统生物学理念，借助计算生物学方法，构建了两种用于脓毒症免疫状态评估和免疫反应监测的数学模型即基于Agent的模型 (agent-based modeling, ABM)和基于方程式的模型 (equation-based modeling, EBM) [19-21]。这些模型已经在创伤、休克和脓毒症中得到了进一步的验证，并且用于临床实验的设计和指导[22]。但所有的数学模型都存在着一定的缺点，距离运用到临床还有很长的路要走，尚需要不断的完善。 4. 严重脓毒症免疫调节治疗的新策略：个体化治疗的探索

随着严重脓毒症患者免疫状态评估生物标志物的发现和不断完善，准确的进行免疫状态的评估，进行个体化的免疫调节治疗，将有可能改善脓毒症患者的预后。近年来，已有脓毒症免疫调节治疗个体化的研究报道。2009年，Meisel等采用以mHLA-DR生物标志物为指导，对严重脓毒症患者进行GM-CSF免疫增强治疗取得了成功。研究者对严重脓毒症合并免疫麻痹状态的患者（mHLA-DR<8000 mAb/细胞×2d）分别用GM-CSF和生理盐水作为对照治疗。结果发现，两组患者在治疗前mHLA-DR水平没有显著性差异，但GM-CSF治疗组治疗24小时后所有的患者mHLA-DR水平均明显上升，而对照组仅有15.8%的患者上升；治疗组患者免疫反应增强，呼吸机使用时间减少，APACHE II评分显著下降，住院时间和ICU入住

时间明显缩短[23]。然而，以往按照传统入组方法进行的GM-CSF治疗严重脓毒症的研究大部分均为阴性结果。2012年Remmelts等将275例社区获得性肺炎患者根据血清中炎症介质和皮质醇浓度，分成4个亚组 (高炎症反应、高皮质醇浓度组；高炎症反应、低皮质醇浓度组；低炎症反应、高皮质醇浓度组；低炎症反应、低皮质醇浓度组) 评估地塞米松治疗社区获得性肺炎的有效性。研究结果发现地塞米松能够显著改善高炎症反应、低皮质醇浓度组患者的预后，而对其它3组患者无明显的疗效[24]。目前也有利用数学模型选择最佳抗炎治疗人群和治疗剂量的报道[25]。以生物标志物和计算(数学)模型为指导的临床实验成功，为严重脓毒症免疫调节的个体化治疗带了新的希望。

总之，严重脓毒症的免疫反应是复杂的、非线性的，要利用总体、综合的理念即从系统生物学角度认识患者的免疫紊乱过程和特点；借助生物信息学和计算生物学的技术平台，进行精确的、动态的评估患者的免疫状态。在此基础上，根据患者的免疫状态进行个体化的调节治疗；然后再不断的评估治疗后的反应，给予最恰当的剂量和疗程。只有严格遵循危重病医学“评估－治疗－再评估和再治疗”和个体化的原则，才能改善严重脓毒症患者的预后。 参 考 文 献

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