清洁验证的风险评估报告-BBS 

本报告属原创，同发SFDA研修学院论坛、药智论坛和中国GMP论坛。以下为在做本报告中的体会：

1、 风险评估不在于形式，如本评估报告可以不用单独成文，也可以

截取部分，纳入清洁验证的验证方案中，作者个人认为更为恰当。本报告仅仅是由于其用途是为了新建厂房的数个车间的清洁验证统一适用，所以单独成文。

2、 由于本人水平有限，感觉在做鱼骨图和FMEA的风险项目时分类

不太清晰，，对于风险项目的评分更有商榷之处，但这已经是经过几稿的结果，实在没有时间和精力进一步加以完善，如有高手指正，不胜感激。

3、 实施风险评估的必须前提：必须对工艺有充分的了解！ 4、 如需转载，请注明作者：云南my999。 谢谢！

风险评估项目名称 清洁验证风险评估报告 风险评估组组长 参 加 人 起草人/日期 审核人/日期 批准人/日期 一．质量风险评估的目的

2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”

本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。

1

二 .范围

评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： ? 生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。

? 物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。

? 清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。 ?该岗位操作人员的规范操作及培训。 三 .评估方法

进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

? 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 ? 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

? 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为十级。

严重程度的评定等级表（S）

严重程度（S）的评定等级表 等级 严重程度 1 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。 2 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。 3 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。 4 由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。 5 由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。 发生的可能性的评定等级表（P）

发生的可能性的评定等级表（P） 等级 发生的可能性 1 发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。

2

2 3 4 5 很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。 偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。 极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。 肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。 可探测性的评定等级表（D）

可探测性的评定等级表（D） 等级 发生的可能性 1 潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止 2 潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止 3 潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止 4 潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小 5 目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷 RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.

RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)

风险优先数量等级判定 测量范围1-125 RPN:风险优先数量等级判定 <9 严重性× 发生的可能性× 可探测性 9-36 >37 低 中 高

四.通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素

1、清洁验证的要求：目测标准、活性成分残留量、清洁剂残留量、微生物污染水平。

2、现在执行的相关质量控制点参数 3、相关设备及管道系统 4、相关控制系统及环境设施 5、人员操作及培训

6、相关取样标准及残留量测定等检验标准

3

原辅料因素 设备因素 人为因素 活性成分残留 CIP、SIP系统性能 设备自身清洗 性能（如喷淋球） 取样错误 清洁剂残留 清洁剂设计 （如冲洗水） 清洁操作技能 难清洁的辅料 培训、考核 清洁验证 效果 环境洁净度 人员取样标准未统一 微生物污染 清洁规程制定不合理 残留量标准错误 环境因素 标准因素 4

五.失效模式和效果分析（FMEA）

1、对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估

影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估表

序号 风险项目 潜在失效影响 CIP、SIP系统失效或性能达不到要求。 1 设备 单体设备的自身清洁功能故障或失效。 清洁剂的清洗设计参数不合理。 人员清洁操作失败。 2 人员 人员取样失败。 产品活性成分残留量超标。 3 原辅料 难于清洁的辅料残留量超标。 清洁剂残留量超标。 环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。 微生物污染导致清洁验证可能失败。 在设备最后一次使用、严重程度（S） 5 5 4 5 5 5 5 4 4 4 4 ①、清洁剂选择不合理；②、人员操作失败。 潜在失效原因 发生的可探可能性测性RPN （P） （D） 2 2 2 2 4 4 4 4 4 4 4 30 30 24 30 60 60 60 48 48 48 48 加强员工培训，实行随时监控。 加强员工培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样。 ①、事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂； ②、加强员工培训，规范SOP操作。 合理选择专属性强、低残留的清洁剂。 加强HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。 通过清洁验证确认待清洁放置时①、前期介入设备设计工作，做好DQ； ②、做好IQ、OQ、PQ，加强设备维护保养。 CAPA实施措施 系统故障或系统设计缺陷导致死角3 较多。 单体设备设计缺陷、材质未达要求或维护保养不力，导致设备清洁不3 能达到要求（如喷淋球设计缺陷）。 清洁剂在极端情况下流速、流型等3 参数达不到要求，清洁不彻底。 未按SOP操作。 未在最难清洁部位取样。 3 3 3 3 清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、3 残留量高。 HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统失效导致清洁验证失败。 在设备最后一次使用与清洁之前的3 3 3 4 环境 5