很好的 诺氟沙星的合成工艺 - 图文

10 诺氟沙星的合成工艺

10.1 概述

诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。

诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。

本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。

适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。

10.2 诺氟沙星的合成路线

诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。

按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。

10.2.1 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线

6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。

(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料

①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。

但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。

改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。

② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。

此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。

③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。

④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。

⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。

(2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料

(3) 以2,4-二氯氟苯为原料