药物期临床试验设计模板

甲氨

以长春瑞滨为对照对甲氨蝶呤片剂治疗绒毛膜上皮癌证评价其有效性和安全

性的随机、双盲、多中心临床试验

蝶呤片Ⅱ期临床试验方案

剂

国家食品药品监督管理局批准文号：XXXX

试验单位：XXXX

试验申办单位：XXXX

试验负责单位：XXXX

方案设计：张跃海（学号：2010010105）

方案制定和修正时间：20101015

数据统计分析单位：XXXX

负责人：XXXX

临床试验方案摘要

试验药物名称：甲氨蝶呤(氨甲蝶呤，氨甲叶酸)

研究题目：甲氨蝶呤片剂治疗绒毛膜上皮癌Ⅱ期临床试验方案 试验目的：选择肿瘤病人为受试者，通过观察甲氨蝶呤对绒毛膜上皮癌的治疗情况，评价甲氨蝶呤临床治疗绒毛膜上皮癌的安全性和有效性。

有效性评价指标：糖类抗原125（CA125）甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖类抗原153（CA153）绒毛膜促性腺激素（HCG）

安全性评价指标：肝肾功能、胃肠道反应、血生化检查、不良反应发生率。 受试者数量：试验组100例、对照组a100例、对照组b100例，共300例

给药方案：经1周药物洗脱期，2周安慰剂导入期后，进入治疗期（疗程3周），实验组甲氨蝶呤片剂通常成人口服10mg～20mg/日，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg。对照组口服甲氨蝶呤片模拟药片10mg～20mg/日，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg

试验进度安排：观察期共11周，药物洗脱期1周——安慰剂导入期2周——治疗期8周（每3周为一个治疗阶段）

目录

1. 缩写语表 2. 研究背景资料 3. 试验目的及观察指标 4. 试验总体设计 5. 受试者的选择和退出 6. 治疗方案 7. 临床试验步骤 8. 不良事件的观察 9. 有效性与安全性的评价 10. 数据管理 11. 统计分析

12. 试验的质量控制和保证 13. 伦理学要求 14. 资料保存

15. 参考文献

16. 主要研究者签名和日期

17. 附：知情同意书、不良反应观察表、病例报告表 缩写语表

CA125 糖类抗原125 AFP 甲胎蛋白 CEA 癌胚抗原CA153 糖类抗原153 HCG 绒毛膜促性腺激素 po 口服tid 每日三次

qd 每天一次 CRF Case Report Form 病例报告表

研究背景

绒毛膜上皮癌是起源于胚胎性绒毛膜的恶性肿瘤，包括两层滋养层的全部。它常发生于子宫，但并非唯一的原发部位。发病因素很多，主要与妊娠有明显的关系。四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。适用于各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。个别患者口服药副作用表现为：

1 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。

2 骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。

3 大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。

4 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。 5 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。

6 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。 药理毒理：

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一

种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1 期细胞的作用较弱。

药代动力学：

用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最

高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约 40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2α 为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。

适应症：

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴

瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病； 2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病； 3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

药物剂量：

口服成人一次5mg～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50mg～ 100mg。

用于急性绒毛膜上皮癌维持治疗，一次15mg～20mg/m2，每周一次。

国内外临床研究现状：

国内外研究已经证实了他们具有良好的治疗癌症作用，而且在绒毛膜上皮癌疾病预防及治疗中也有非常重要的作用。

已知对人体的可能药物不良反应及毒理作用：

已知对本品高度过敏的患者禁用。

注意事项：

1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险； 2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性； 3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品。周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用。