验证与确认
公布详细指南的法律依据：指令2001/83/EC第47款关于人药共同体代码，和2001/82/EC第51款关于兽药共同体代码的要求。本文件为指令2003/94/EC中制订的人药GMP以及指令 91/412/EEC兽药GMP原则和指南提供诠释。
文件状态：修订
变更理由：自从附录15在2001年公布以来，生产和法规环境已发生了重大变化，有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。本次对附录15的修订考虑了欧洲药事法卷4第一部分其它部分的变化，与第二部分、附录11、ICH Q8 Q9 Q10以及Q11、QWP的工艺验证指南的关系，以及生产技术的变化。
最后实施时间：2015年10月1日 原则
本附录描述了确认和验证的原则，该原则适用于药品生产用设施、设备、公用系统和工艺，也可用作活性物质的可选补充指南，但并不对欧盟药事法第4卷第二部分引入附加要求。GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，对其操作关键方面进行控制。所有可能影响产品质量的设施、设备、公用系统和工艺计划变更均应进行正式记录，并评估其对验证状态和控制策略的影响。用于药品生产的计算机化系统也应根据附录11的要求进行验证。同时还应考虑ICH Q8 Q9 Q10和Q11是的相关概念和指南要求。
通则
质量风险管理的方法应贯穿药品的整个生命周期。作为质量风险管理系统的一部分，决定确认和验证的范围和程度时应基于对设施、设备、公用系统和工艺的论证和书面风险评估。回顾性验证不再被认为是可以接受的方法。如果经过论证，并且获得数据的整个过程有足够控制保证，也可以使用从生产商自身程序以外获得的用于支持确认和/或验证研究的数据。 1.确认和验证的组织和计划
1.1.所有确认和验证活动应进行计划，并考虑设施、设备、公用系统、工艺和产品的生命周期； 1.2.确认和验证活动应由经过适当培训的人员实施，并遵守已批准的程序；、
1.3.确认/验证实施人员应根据药品质量体系中指定的要求进行报告，尽管并不一定是报告给质量管理或质量
保证部门。但是，对整个验证生命周期应有适当的质量监管。
1.4.应在验证主计划（VMP）或等同的文件中界定和记录工厂确认和验证程序的关键要素 1.5.VMP或对等的文件中应定义确认/验证体系，并包括或引用至少以下信息：
?确认和验证方针
?组织结构，包括确认和验证活动中的工作和职责； ?现场设施、设备、系统、工艺总结和确认和验证状态； ?确认和验证变更控制和偏差管理； ?可接受标准建立指南； ?对现有文件的引用；
?确认和验证策略，适当时应包括再确认
1.6对于大型的复杂项目，增加计划重点和独立的验证计划将有助于明晰要做的工作
1.7在确认和验证活动中应使用质量风险管理方法。鉴于项目期间或商业生产期间所有变更导致对工艺的理解
和知识的增加，在需要时应重复风险评估。应清楚记录用于支持确认和验证活动的风险评估方法。 1.8应将适当的检查结合进确认和验证工作，以保证所获得的数据的完整性 2.文件记录，包括VMP
2.1.优良文件规范（GDP）在支持整个产品周期中的知识管理方面是很重要的。
2.2.所有在确认和验证期间产生的文件应由药品质量体系中指定的适当的人员批准和授权。 2.3.复杂验证项目中文件之间的内在关系应清楚界定。
2.4.应制订验证方案，在其中界定关键系统、属性和参数以及相关的可接受标准。 2.5.确认文件在适当时可以合并在一起，例如，安装确认（IQ）和运行确认（OQ）。
2.6.如果验证方案和其它文件记录由验证服务第三方提供，则应由生产场所的适当人员对文件记录的适用性进行确认，在批准前确认其符合内部程序。供应商方案在使用前可以进行文件记录/测试增补。
2.7.在实施期间，对已批准的方案进行任何重大变更，例如，可接受标准、操作参数等，均应记录为偏差并经过科学论证。
2.8.不符合既定可接受标准的结果应记录为偏差，并根据内部程序进行全面调查。验证产生的影响应在报告里讨论。
2.9.对验证进行的审核及所得出的结论应报告，所得到的结果应进行总结并与可接受标准对照。所有之后对可接受标准的变更应经过科学论证，对验证的结果应做出最后的建议。
2.10.在确认和验证过程中，应由相关责任人授权对一个阶段结果进行放行，指示可以进入下一阶段。该放行可以是验证报告批准的一部分，也可以是一份单独的总结文件。如果对某些可接受标准或偏差还没能进行全面说明，但进行了书面评估说明对下一阶段活动没有重大影响，则可以有条件的批准进入下一验证阶段。 3.设备、设施、公用系统和系统的确认阶段
3.1.确认活动应将考虑从建立用户需求手册到设备、设施、公用系统或系统的最终使用所有阶段。主要阶段和一些可以包括在各阶段的建议标准（当然这会根据各项目环境不同而有差异）列出如下：
用户需求手册(URS)
3.2.设备、设施、公用系统或系统的要求应在URS或功能性标准里界定。在这个阶段要建立起质量要素，应将所有GMP风险转移至可接受水平。
URS应该是整个验证生命周期中的参照点。 设计确认(DQ)
3.3.设备、设施、公用系统或系统的确认中下一个要素是DQ。在DQ中，要证明并记录设计的GMP符合性。用户需求手册中的要求在设计确认阶段应进行核对。
工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）
3.4.设备，特别是结合了创新或复杂技术的设备，适用时，可以在供应商发货前进行评估。 3.5.在安装之前，适用时，应在供应商的场所内确认设备符合URS功能性要求。
3.6.在适当并经过论证的情况下，在FAT阶段或其它阶段可以对文件记录进行审核，及进行一些测试，如果可以显示这些功能不会受到运输和安装的影响的话，那么这些测试可以不需要在安装确认和运行确认时重复。
3.7. F工厂验收测试可以在生产场所接收设备后由现场验收测试进行补充。 安装确认(IQ)
3.8.设备、设施、公用系统或系统应进行安装确认。 3.9.安装确认应包括，但不仅限于以下内容：
i.确认部件、仪表、设备、管道和服务均根据工程图纸和规格要求进行了正确安装。 ii.确认正确安装是根据既定标准进行的。
iii.收集并核对供应商操作和工作手册和维护要求。 iv.仪表校正 v.确认部件材质 运行确认(OQ)
3.10.运行确认一般是在安装确认后面，但根据设备的复杂性，它也可以与安装确认合并成为安装运行确认（IOQ）。
3.11.运行确认应包括但不仅限于以下内容
i.根据工艺、系统和设备知识建立测试项目，以保证系统按设计运行； ii.测试以确认最高和最低操作限度，和/或“最差情形”条件。
3.12.运行确认成功完成应使得标准操作规程和清洁程序、操作人员培训和预防维保要求可以定稿。 Performance qualification (PQ)性能确认
3.13.性能确认一般是在安装确认和运行确认成功完成之后。但是，在有些情况下，也可以将其与运行确认或工艺验证合并进行。
3.14.性能确认应包括，但不仅限于以下内容：
i.使用生产物料、确认过的替代品或已证明在一般操作条件下与最差的批量下具有等同行为特性的模拟产品进行测试。用于确认工艺控制的取样频次应进行论证。
ii.测试应覆盖既定工艺的操作范围，除非在研发阶段有记录的证据能确认操作范围。 4.再确认
4.1.设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估，以确认其仍处于受控状态。
4.2.如果需要在一个特定时间周期内进行再验证，则应对该时间周期进行论证，并确定评估的标准。另外，应评估在此期间进行小型变更的可能性。
5.工艺验证 总则
5.1.本部分列出的要求和原则适用于所有的制剂生产。它们包括了新工艺的初始验证，变更工艺后的验证、生产场地转移和持续工艺确认。本附录中不言而喻的意思是应有一个坚实的药品研发过程来保证成功的工艺验证。
5.2.第5部分应该与现行EMA关于工艺验证的指南联合使用。
5.2.1.工艺验证指南仅在于为法规申报所需应提供的资料和信息指南；而GMP对工艺验证的要求是贯穿工艺的整个生命周期中。
5.2.2.本方法应链接产品与工艺研发过程。它能保证商业生产工艺的验证，在日常商业生产中维护工艺处于受控状态。
5.3.生产工艺研发可以采用传统的方法，或持续确认的方法。但是不管使用什么方法，工艺必须显示出其耐用性，在产品放行上市前能保证产品质量的一致性。使用传统方法的生产工艺应进行前瞻性验证，可能时应在批准产品前完成。回顾性验证不再是可以接受的方式。
5.4.新产品的工艺验证应覆盖所有要上市的剂量和所有的生产场所。基于研发期间对工艺的广泛知识，结合适当的进行中工艺确认计划，新产品可以经过论证采用括号法。
5.5.从一个场所转移至另一个场所，或在同一场所内转移的产品的工艺验证，可以采用括号方法减少验证的批次。但是已有的产品知识，包括之前验证的内容应可以获得。如果经过论证，不同剂量、批量和包装规格/容器类型也可以使用括号法。
5.6.将遗留的产品进行场所转移时，生产工艺和控制必须符合上市许可内容，并符合该类型产品上市许可的现行标准。必要时，应提交上市许可变更申报。
5.7.工艺验证应证明工艺能持续满足所有质量属性和工艺参数，即那些保证验证状态和可接受的产品质量的重要因素。工艺参数和质量属性被识别为关键或非关键的基础应清楚记录，并考虑所有风险评估活动的结果。
5.8.通常，工艺验证生产的批次应与既定的商业规模批具有相同的批量，如果使用了其它的批量，则应进行论证，或在欧盟药事法第4卷的其它部分中进行说明。
5.9.用于工艺验证的设备、设施、公用系统和系统应进行确认。应验证检验方法符合其既定用途。 5.10.所有产品，不管使用什么方法，从研发阶段或其它来源获得的工艺知识应在生产场所可以获得，除另有论证外，并成为验证活动的基础。
5.11.生产、研发或其它场所转移人员应参与工艺验证批次。验证批次应由受过培训的人员生产，并符合GMP要求，使用经过批准的文件。期望生产人员能参与验证批次的生产以增强对产品的理解。
5.12.关键起始物料和包装材料的供应商应在验证批次生产前进行确认，否则，应根据质量风险管理原则要求进行论证并记录。
5.13.尤其重要的是用于确认工艺控制策略的关于设计空间论证（如采用），和任何数学模型建立（如采用）的潜在工艺知识应可以获得。
5.14.如果将验证批次放行上市销售，则应预先进行界定。其生产条件应完全符合GMP要求，符合验证可接受标准，符合所有持续工艺确认标准（如使用），符合上市许可或临床试验批准的要求。
5.15.临床前药品（IMP）的工艺验证，请参见附录13。 同步验证
5.16.在例外情形下，如果对患者利益明显大于风险，也可以接受不需要在常规生产前完成整个验证流程，这时可以使用同步验证。但是，进行同步验证的决定必须进行论证，并记录在VMP里，并由授权人进行批准。
5.17.如果已采用同步验证方法，则应有足够的数据来支持指定的产品批是均一的结论，并符合既定的可接受标准。结果和结论应进行正式记录，并在放行该批前提交给QP。
传统工艺验证
5.18.传统工艺验证是在常规生产条件生产数批药品确认其可重复性。
5.19.生产的批数和取样的数量基于质量风险管理原则，可以建立常规变化范围和趋势，提供足够的数据进行评估。每个生产商必须决定并论证所需的批数，即为了证明在一个较高的水平保证工艺能够持续产生符合质量要求的产品所需的批数。
5.20.在对5.19并没有偏见的情况下，一般接受在常规条件下最少3个连续批次可以构成一个工艺的验证。考虑是否使用了标准的生产方法，是否类似产品或类似工艺已在工厂使用的情况，可以论证其它的批数来替代3批。采用3批进行初始验证的情况下，可能需要使用后续生产批次中获得的更多数据，作为持续工艺确认的一部分对初始验证进行补充。
5.21.应制订一份工艺验证方案，在其中说明关键工艺参数（CPP），关键质量属性（CQA）和相关的可接受标准，这些应基于研发数据或记录的工艺知识。
5.22.工艺验证方案应包括，但不仅限于以下内容： i.工艺简短描述（引用相应的主批记录）； ii.工作职责分配；
iii.需要调查的CQA汇总； iv. CPP和其相关限度的汇总；
v.其它（非关键）在验证活动期间要进行调查或监控的属性和参数的汇总，以及包括这些内容的理由； vi.将使用的设备、设施的清单（包括测量、监控、记录装置）及其校正状态 vii.分析方法和方法验证的清单，适用时
viii.所拟中控及可接受标准，以及为什么选择这些中控的理由 ix.要实施的附加测试及可接受标准 x.取样计划及其合理性 xi.结果的记录和评估方法 xii.放行产品的过程（适用时） 持续工艺确认
5.23.对于采用质量源于设计方法研发的药品，由于其工艺在研发期间已被科学地建立，所建立的控制策略提供了高水平的产品质量保证，这时可以使用持续工艺确认来替代传统工艺验证。
5.24.要对所采用的工艺确认方法进行界定。对于所要求的进厂物料的属性、关键质量属性和关键工艺参数，应该有一个基于科学的控制策略来确认产品的可实现性。这也应包括对控制策略的常规评估。过程分析技术和多变量统计过程控制也可以用作工具。每个生产商都必须决定并论证所需的批数，即为了证明在一个较高的水平保证工艺能够持续产生符合质量要求的产品所需的批数。
5.25.述5.1-5.14中设定的通则仍适用于持续工艺验证。
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