2. 体内动物模型
动物模型是研究药物体外抗分枝杆菌活性和开始人体临床试验之间的一个重要的桥梁。动物模型研究中除药效学非常关键之外，PK评估、毒性发现以及药物敏感性变化也为临床试验的设计提供参考。
动物模型，包括免疫活性和免疫缺陷模型，可以用于评估某种药物的单药治疗和与其它药物联合治疗时的杀菌活性（即初始快速杀菌活性）和灭菌活性（即在长期治疗期间减少细菌计数）。对于表现出对某一药物的敏感性降低的结核分枝杆菌菌株，可以在动物模型中评估其是否适合产生和维持临床上明显的感染症状。
体内药效学评价最常用的动物是小鼠，其次是豚鼠, 非人灵长类；其他还包括兔子，牛和阿米巴、果蝇、斑马鱼等。可以通过气溶胶、静脉、腹腔、气管、鼻腔等感染途径；一般通过肺、脾组织病理切片，抗酸染色，计算脏器菌数等方法对实验进行分析、评价。
小鼠急性感染模型：模拟人体急性感染状态，即人体免疫反应未完全建立，结核分枝杆菌在肺组织中处于持续增殖状态，评价的是药物对结核分枝杆菌复制的抑制或直接杀灭作用（一般2周内）。
小鼠慢性感染模型：慢性模型是在免疫反应充分建立，结核分枝杆菌在肺组织呈缓慢复制或者平台期的状态下开始药物治疗，模拟人体感染的持留状态。在小鼠慢性模型中表现出杀菌活性的药物预示临床治疗有可能缩短疗程。
用于新药筛选与评价，不同实验室可以采用多种不同的小鼠模型，而不限于规范不同实验室采用同一种模型，一般要求包括小鼠急性与慢性感染模型，同时应考虑用不同的动物模型或多个结核分枝杆菌分离株来评价
9
单一研究药物或组合方案，以研究对结核感染不同方面的活性。一个实验室内部应该有标准化的方案和技术方法：标准菌株、菌量、感染方式、开始治疗时间、对照药物等等。所应用的菌株是影响头对头对比实验的最重要的因素，建议采用不同的菌株，有条件下可应用临床菌株，最重要的是菌株的背景要清晰，生长状态良好，传代次数较少，保持毒力等。
动物模型可以用来评价单独的研究药物的治疗效果；也可以评估研究药物在组合方案疗效中的贡献；以及确定用于临床试验的可能的有效剂量治疗方案；对于表现出对某一药物的敏感性降低的结核分枝杆菌菌株，也可以在动物模型中评估其是否适合产生和维持临床上明显的感染症状。动物模型与体外的数据相结合，支持联合试验方案对结核分枝杆菌复合群的其他菌株做有效的推论。
目前不存在能完美预测临床疗效的动物模型，强调应考虑在小鼠以及至少一种其它动物中开展研究。虽然动物研究的价值重大，但是并不能取代在肺结核患者中进行的安全性和有效性临床试验。 （三） 非临床安全性研究考虑
联合治疗是肺结核病治疗的标准治疗方法。除考虑单一药物的安全性之外，还要分析组成联合治疗方案的安全性特征以及支持临床试验和上市申请审批的非临床安全性研究。
在人体中联合使用研究药物（未批准）之前是否需要进行联合用药的毒理学研究，应基于以下几点考虑：
1. 2.
是否有组成联合方案的每个药物的临床经验；
在拟定的临床联合治疗方案内的每一个药物，是否有单独的非临床毒理学研究数据；
10
3.
是否存在重大毒理学问题以及动物毒理学研究中每一个药物的未观察到不良反应时的暴露水平与联合治疗中每种研究用药的计划采用的人体暴露量之间是否存在安全界限；
4.
基于每一药物的吸收、分布、代谢和排泄评估发生药物相互作用的可能性；
5.
根据每一研究用药的累积数据评估同一器官系统受累（毒性叠加）或协同毒性相关的不良反应的可能性；
6.
根据试验中患者的需求程度确定药物产生的获益（如，耐药性结核病患者少有或缺乏替代疗法）。
三、 临床试验基本原则 （一） 受试者保护 1. 执行相关法律法规
药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2. 应具备的安全性基础
开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床试验的结果必须足以说明药物在所推荐的人体试验中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
11
每一个试验用药品的安全性和有效性必须在适当的临床试验中来评价。治疗药物敏感结核分枝杆菌药物的临床试验结果不能外推到耐药结核病治疗，反之亦然。研究药物作为结核病治疗标准方案的一个组成部分或者是针对药物敏感性设计的治疗方案的一个组成部分，所批准的研究药物的适应症将描述其作为适当组合方案的一部分。
由于肺结核患者常合并其它疾病，因此评价抗分枝杆菌药物的安全性常存在挑战。另外，联合应用其它抗分枝杆菌药物(包括另外一些可能的研究性药物)或其它伴随药物为评价研究药物治疗肺结核带来更多的挑战。抗结核研究药物早期临床研发是通过早期杀菌活性试验及/或II期临床试验中微生物出现阴转的时间点来评估的。探索性研究主要是评价单一药物的早期杀菌活性以及在组合治疗方案中的贡献并为确证性研究提供可供选择的剂量方案。确证性临床试验侧重于按照早期临床试验探索的目标适应症和给药方案，确证对拟纳入适应症的各个具体目标适应症的有效性和安全性，其试验方案有连续性。
本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。
（二） 耐受性试验
耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提供相对安全的剂量范围，包括单剂耐受性试验和多剂耐受性试验，具体设计要求可参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》的相应章节。 （三） 药代动力学试验
临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，为制订合理的临床方案提供依据，因而开展完整的临
12
相关推荐：
loading