该相当（试验组不低于对照组），才能够在最终的获益-风险评估中，对低血糖发生的频率及严重程度进行组间比较。
2.1 胰岛素混合制剂
在探索预混短效和长效胰岛素的新剂型时，申请人应该明确，与每个单一胰岛素成分相比，预混产品的独特性和有效性。推荐预混产品的药代动力学和药效学特性应与各单一胰岛素成分（如中效胰岛素NPH和普通/速效胰岛素）至少有20％的差异。同样，同一产品线各相邻产品也至少有20％的差异。可以根据血浆胰岛素浓度-时间曲线上的最大浓度（Cmax）及各部分的曲线下面积（AUCs，例如AUCGIR0-4hr与AUCGIR4-12hr)来确定这种差异性。从药效学的角度来看，也可以根据葡萄糖输注速率-时间曲线上的葡萄糖最大输注速率（GIR）及各部分的曲线下面积（AUCs，例如AUCGIR0-4hr与AUCGIR4-12hr) 来确定这种差异性。此外，新的预混产品的生物利用度应该与短效胰岛素产品的总生物利用度保持相当。
2.2 胰岛素泵（持续皮下胰岛素输注）中胰岛素的使用
对于胰岛素泵中使用的胰岛素的研发，其终点应该包括确认胰岛素或类似物与胰岛素泵和输注装臵之间的兼容性。同样，应在实验室的条件下模拟其实际的使用和特殊情况，来评估该胰岛素的安全性、无菌性和外观。如果使用已被批准的胰岛素泵和胰岛素，对于批准某一特定的胰岛素用于此胰岛素泵，通常不必进行临床研究。然而，对于新的输注系统，需要进行短期的临床研究来评估血糖的控制情况。
2.3 新胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂
在研发新型胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂的过程中，申请人应该在随机、对照试验中阐述以下3个主要问题：
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2.3.1相对于已批准的胰岛素产品和疗法，需说明在说明书最终推荐的使用情况下发生低血糖的风险。对低血糖风险评价的前提是基于用HbA1c评估试验组和对照组获得了相似的血糖改善。
2.3.2应该根据胰岛素注射部位、脂肪层的厚度以及已知的影响胰岛素吸收、分布、代谢和排泄特点的其他参数来评估胰岛素药代动力学变异性。此外，应该仔细研究胰岛素药效学的特点，来指导给药间隔（对于长效胰岛素来说）及与进餐相关的给药时间（对短效胰岛素来说)。对胰岛素受体结合（亲和及解离速率），受体自磷酸化作用，信号元件的磷酸化以及促有丝分裂作用的评估等为描述胰岛素类似物特征提供重要信息。
2.3.3作为一种生物合成的蛋白质，胰岛素具有产生免疫原性的可能性。在提交申请前，应该做充分的研究来检测对试验药物的抗体。应该确认抗体效价、检出和消失的时间（如果可以）以及与药理学效应的关系。应对能中和新胰岛素作用的任何抗体的潜力进行评估，特别是当存在高效价的抗体、过敏反应或疑有免疫－复合物的沉积、及临床疗效明显消失时。
3.非胰岛素产品
对于非胰岛素药物的有效性的批准，胰岛素使用剂量的减少不能成为独立和充分的证据。除了胰岛素用量的明显减少，药物还能够独立的降低HbA1c或至少在胰岛素剂量下降时HbA1c并没有增加。在这种背景下，能够在保持或改善血糖水平的同时，完全消除1型糖尿病患者对胰岛素的需要或简化胰岛素治疗才被认为是有临床意义的 (例如，最适宜的胰岛素非强化治疗可以降低引起低血糖的风险) 。
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治疗2型糖尿病的新方法，例如使用胃肠神经肽或抑制这些肽降解的药物，这些已经不属于对胰岛素分泌和胰岛素作用有影响的范畴，如胃排空速率、食物摄取以及葡萄糖的反调节作用。虽然如此，批准这些产品尤其是治疗糖尿病药物所推荐的终点与目前已被批准的胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂的传统方法是一样的（与基线相比的HbA1c的改变）。
治疗糖尿病的药物可单独用药，也可与其他作用机制不同的药物联合治疗。
应对固定剂量复合（FDC fixed-dose combination ）新制剂和已确定的制剂进行研究，证实各单一组分确实起到了FDC所声明的作用，并且这种复合剂的安全性是可接受的。如果FDC由两种目前已获批准并已上市的药物组成，与已批准的单药具有相同的适应症和目标人群，并且这些药物的有效性和安全性在联合给药时已经明确，那么并不需要进行系统的析因分析试验来证实每一种FDC成分所起到的作用。但是，在这种背景下，应该有充分的各组分间药物－药物相互作用的药代动力学数据。如果两种成分联合给药时有潜在的安全性问题应该是例外。此外，推荐对某些FDC产品进行非临床毒性研究，即使其组成成分是先前已经上市的药物或生物制品。
(三)样本量与研究持续时间
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）行业指导原则在E1A（The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions）中指出对于无生命威胁的疾病在需要长期服用药物的情况下如何评价药物长期治疗的临床安全性，并推荐暴露人群数量总计至少
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纳入1500名受试者（其中包括300～600人的6个月研究和100人的1年研究）来评价新药的安全性。然而，如果2型糖尿病的患病人群不断扩大且治疗方法不断复杂化，那么治疗2型糖尿病药物的研发所需的暴露人群数量应该超出以上的推荐样本量。在提交以治疗2型糖尿病为目的新药的上市申请时，推荐Ⅲ期临床试验至少有2500名受试者使用试验药物（新药）；其中至少1300～1500名受试者使用试验药物治疗1年或更长时间；至少需要300～500名受试者使用试验药物治疗18个月或更长的时间。
应该研究这些试验药物作为单独治疗以及在临床实践中与可能合并用的其他降糖药物联合治疗的疗效。由于2型糖尿病的治疗常常需要联合治疗，所以在评价试验药物与其他降糖药物治疗的试验中，应该更重视整体的暴露人群和试验持续的时间。鼓励进行6～12个月长期对照试验，并期望用于批准的相关安全性信息可以在最初提交申请时一并提交。
对于所有治疗糖尿病的新药研发计划来说，应该考虑以下可能的因素，如亚组的性别、年龄、种族、疾病病程和严重程度（按照基线HbA1c水平分类）、可能联合使用的药物及其相互作用、伴随药物之间的以及其他与产品和适应症有关的因素，计划Ⅲ期临床试验的规模以便更好的评价各亚组疗效的一致性。各个治疗组通过随机化应能很好的平衡这些因素，同时确保分配均衡。对于有限的因素来说随机化分层可能是有必要的，特别强调的是基线水平的变化假设影响到了安全性或有效性。 大多数治疗糖尿病的药物都需要进行剂量调整，以对血清或血浆葡萄糖或HbA1c取得特定疗效。主要有效性指标的评价应该在剂量调整结
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