2021年GABRG2基因突变与癫痫相关性研究进展(全文)

2021年GABRG2基因突变与癫痫相关性研究进展（全文）

癫痫是一种常见的慢性脑部疾病，探讨其发生机制一直是脑科学研究的重要方向之一。γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）介导的γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性通路在癫痫的发生发展中扮演了重要角色。GABRG2是GABAAR基因中最常见的癫痫致病基因，该基因突变主要通过影响受体在细胞膜上的表达及在突触后膜的聚集性，使得GABA能抑制性通路功能受损，进而导致多种临床表型不同的癫痫综合征。本文将重点综述GABRG2基因突变与癫痫相关性的研究进展，为癫痫患者的精准诊疗提供依据。

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，其突出的临床特点为反复发作性、每次发作时间的不可预知性以及药物治疗的长期性，极大地影响了患者的身心健康，也给家庭和社会带来了沉重的负担，寻找其致病因素可为个体化的精准诊疗提供依据[1, 2, 3]。随着研究方法与技术的不断进步与更新，遗传因素在癫痫发生机制中的作用越来越受到重视

[4, 5]。据报道，在各种类型的癫痫中，遗传因素均为其发病的重要内

因[6, 7]。

离子通道基因是最常见的癫痫致病基因之一，该类基因突变通过引起兴奋性神经传递功能增强或抑制性神经传递功能降低使大脑兴奋-抑制失衡，从而促使癫痫的发生发展[8, 9, 10]。γ-氨基丁酸A型受体（γ

-aminobutyric acid A receptor，GABAAR）是一种由异五聚体构成的配体门控性氯离子通道，最常见的构型为αβγ2，主要介导脑内的GABA能抑制性通路[11]。GABAAR功能的正常发挥取决于各个亚基的正确合成、组装及上膜，是GABA能抑制通路起作用的重要保障[12]。其中由GABRG2基因编码的γ2亚基对受体上膜及在突触后膜的聚集至关重要[13]。GABRG2基因是GABAAR亚基中最常见的癫痫致病基因，该基因突变可导致多种癫痫综合征，具有明显的表型异质性[14]。文中就GABRG2基因突变与癫痫相关性的研究进展做一综述。本文检索数据来源：中国期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统、万方数据库、PubMed、SCI-HUB。检索关键词：“癫痫”“发病机制”“离子通道”“受体，GABA-A”“GABRG2基因”等。文献发表时间：2001年1月至2020年5月。

一、GABAAR型受体的合成及组装

GABAA型受体是一种由异五聚体构成的配体门控性氯离子通道，属于富含半胱氨酸环的离子通道超家族，在中枢神经系统中广泛表达，主要介导脑内GABA能抑制性通路的传递。共有19个亚基（α1~6、β1~3、γ1~3、δ、π、ρ1~3、ε、θ）参与构成该受体，每一个亚基都含有4个跨膜结构区域（transmembrane domains，TM1~4），一个大的细胞外N末端，一个短的胞外环及细胞外C末端和一个长胞内环，其中每个亚基的TM2区参与形成离子流动的孔隙[15, 16]。

各个亚基的正确合成、组装及上膜是GABAAR功能正常发挥的必要条件[16]。GABAA型受体基因在细胞核中转录为前体mRNA，在mRNA剪切机制的作用下去除内含子并加工成为成熟的mRNA，出核后在核糖体中翻译成多肽，随后被转运到内质网内腔中进行加工折叠。在内质网中，这些未折叠的多肽链通常先进行N-末端糖基化修饰，接着折叠成由二硫键固定的二级或三级结构。折叠好的亚基在内质网分子伴侣如钙连接蛋白及免疫球蛋白结合蛋白等的协助下形成多种形式的二聚体，如同源二聚体（α-α、β-β）或异源二聚体（α-β、β-γ），其中只有α-β的组装形式可与其他亚基继续组装形成异五聚体[17]。成功折叠和组装好的异五聚体转运到高尔基体中进行进一步的加工。在高尔基体中，主要对γ2亚基胞内环的半胱氨酸残基进行棕榈酰化，这种修饰可调节GABAA型受体在突触后膜的聚集性，接着在多种分子的协同作用下运输到膜[18, 19, 20]。

在这一系列过程中，多种细胞机制对其进行质量控制，以保证受体在细胞膜上正常表达并发挥功能。这些质控机制主要包括mRNA水平的无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）和蛋白水平的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。NMD是真核生物中广泛存在、高度保守的mRNA质量监控系统。在真核细胞中，无义突变、移码突变或选择性剪接会导致提前终止密码子(premature termination codon, PTC)的出现，当PTC位于外显子复合物上游50~55个核苷酸处或PTC导致mRNA出现异常的3'