生理学翻译

将肠道转运的分子生理学转化到腹泻的药物治疗中：

钠离子吸收的刺激

杨××该辛格，王建波，天鹅和尼克-陈××，×kovbasnjuk扎克斯，奥尔加，艾伦和马克·多诺维茨verkman *，* +，

生理学和医学学院* cameroon departments. gastroenterology分，约翰霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，MD 21205

**部门的医学和生理学，加州大学，旧金山，旧金山，CA 94143～0521

摘要

腹泻疾病仍然是发张中国家儿童发病和死亡的主要原因，并且在全球发病率中占较高比例WHO推荐的低渗口服补液溶液加锌以挽救生命治疗急性腹泻，但有没有批准的，安全的药物已被证明是可以最有效的应对急性腹泻。在电解质腹泻肠道处理异常的识别，

包括增加肠道分泌和减少Na +的吸收，提出了一些潜在的药物靶点。这是基于认为腹泻的药物治疗会成功从纠正电解质转运，来治疗病理生理学中的异常腹泻 我们回顾了肠离子的生理调控和分子运输机制，以及腹泻发生时肠离子变化和状态。此类药物正在开发以纠正交通异常的Na +吸收腹泻发生的。我们将讨论CL?分泌的机制和抗氯?分泌治疗腹泻的方法

简介

急性腹泻疾病是一个全球性的公共卫生问题。在发展中国家，腹泻在导致5岁以下儿童死亡的原因中排第二。估计有1700000000例儿童腹泻和760000例死亡，每两年。在美国，儿童腹泻更频繁。腹泻占老年人死亡原因的第三位。最近，比尔和梅林达盖茨基金会支持全球肠道多中心，研究记录低收入国家的孩子产生急性腹泻的原因。虽然这中间可能存在生物变异，但主要原因包括轮状病毒，产生热稳定肠毒素大肠杆菌肠毒素与不耐热肠毒素，隐孢子虫，志贺氏菌，和V.cholera4。

阿片类药物已用于治疗腹泻。这些化合物只能适度减少随粪便的排出，虽然他们是广泛用于治疗其他难治性慢性腹泻。另一种止泻化合物称为消旋卡多曲是一个外周作用的脑啡肽酶抑制剂消旋卡多曲减少水的分泌和电解质进入肠道，但对小儿急性腹泻治疗的成功率并不稳定，也不是FDA批准的消旋卡多曲。事实上，它是口服补液疗法（ORS），减少儿童死于腹泻病的几率，在发展中国家。二十五年前的儿童主要是在发展中国家的急性腹泻死亡率为12000000 /年~。的降低死亡率与ORS使用相关。重要的是，补充水份的OR值患者和逆转造成脱水但最低限度地减少粪便输出或长期腹泻病。目前这些限制，ORS能在33%的急性腹泻病例中取得效果，有效的药物可以治疗腹泻。这篇文章的目的是审查通过刺激肠的Na +吸收治疗腹泻的早期药物开发策略。本课题将在回顾的肠道水分子机制的框架，描述了健康人在腹泻时对钠离子的吸收以及这些过程中有何变化。

腹泻是肠电解质转运异常造成的

腹泻疾病的发生是因为改变肠道运输的电解质和水。电解质如何在肠道内运输通常被理解为，对腹泻时发生这些变化的认识。在绒毛上皮小肠或结肠表面和隐窝上部主要是Na+的吸收细胞而在较低的部位主要是对Cl?和HCO3-的分泌。等离子体每个细胞膜分为两个区域，心尖和基底（BB）（浆膜）膜（图）。特定的膜转运蛋白分离到心尖或基底侧的细胞。这些膜蛋白的共同行动是跨膜电解质的运输要求（吸收和分泌）。卡通版本的运输过程，有助于肠道的Na +吸收。考虑到潜在的药物治疗的目的是提供一个模型，在扭转运输腹泻和/

或刺激其他运输中发生的变化过程可以补偿这些变化。（图）

Na +吸收细胞

无论是出现类似的Na +吸收绒毛和隐窝细胞进行阴离子分泌，以活跃的电解质转运的细胞膜Na-K-ATP酶活力。Na +泵，降低细胞内[Na +的]，使细胞内的电负性。顶端Na +吸收的蛋白质（图）创造的质膜水填充孔隙允许Na+从腔下电化学梯度进入细胞（内部细胞Na+，~ 10μm；电负性相比，肠腔）。这些顶端或边界（BB）转运蛋白分布基于不同肠段。Na +吸收过程最相关的腹泻病的病理生理学中性盐的吸收。这是不是一个单一的转运蛋白，但由NHE3，BB Na+/H+逆向转运蛋白参与了肠道的Na +吸收，其功能与一个CL?/ HCO3-?器时SLC26A族的成员。在十二指肠和结肠，CL?/HCO3-?交换器SLC26A3（腺瘤下调），空肠和回肠它是SLC26A6（PAI-1）9，10。虽然这些蛋白质是同一基因家族的成员他们在某些性质差异，如氯?/ HCO3-?化学计量学和产电性能11。连杆是由细胞内pH值的变化小，与H +和HCO3-?参与碳酸酐酶产生（图）。中性盐的吸收发生在消化道包括远端结肠，但不在空肠到回肠和结肠近端。在空肠中也有刷状缘symporters吸收衬底如D—葡萄糖或氨基酸生成的大分子通过消化。这些都是一般的与Na + ，用Na +的产生以及电化学梯度泵浓度梯度在BB的底物。基底膜转运蛋白随后允许从细胞的基底运动的血。作为一个例子，在D-葡萄糖的情况下，BB转运体SGLT1转运2Na：1葡萄糖或半乳糖，而葡萄糖是穿过基底膜GLUT2。在人的结肠，上皮Na +通道位于BB。

潜在的药物靶点通过刺激肠道对Na +吸收来治疗腹泻

传染性病原体产生腹泻病通过改变电解质转运和肠通过宿主-病原体相互作用的渗透。这些包括抑制Na +吸收阴离子和K +分泌刺激，中性盐的吸收功能的抑制占大多数腹泻性疾病，包括炎症性腹泻肠毒素和，两个腹泻的主要类别。在某些腹泻，有上皮损伤细胞，如腹腔疾病，NHE3用量减少。基于这些变化腹泻性肠电解质转运，一个战略发展腹泻的药物治疗疾病是寻求药物刺激肠的Na +（CL?）吸收。而SGLT1和Na +氨基酸转运蛋白刺激已用于治疗腹泻的口服补液盐，这些转运蛋白的药物刺激未被开发的。

边境的Na + / H +交换体（实验）和cl?/ hco3?检测器（DRA） 在BB的Na + / H +交换体实验用户量最大的Na +小肠吸收，而BB cl?/ hco3?交换是参与分泌的NaCl和阴离子吸收。在实验的一部分。是调节正常消化。这两个刺激和可以通过抑制mimicked神经体液物质部分释放。消解，也通过其他一些因素影响肠功能。实验是通过直接刺激α2肾上腺素受体激动剂在肠和PYY和间刺激生长抑素受体激动剂和阿片类药物由亩。这是一个抑制的实验。第二信使cAMP、cGMP和高架钙。普通的第二信使这有助于引起的变化是由代理流体分泌的机制。Physiologically作为一个原因，部分原因diarrheal消化疾病。实例胰泌素和霍乱毒素（包括高程（营）；鸟苷素和大肠杆菌热稳定肠毒素（高程（cGMP）；乙酰胆碱和艰难梭菌结肠炎（高程（Ca2+）。众所周知的关于急性调节的DRA。然而，DRA是由LPA刺激（溶血磷脂酸），抑制由丁酸和probiotics高架Ca2 +和是实验的目标是大学和DRA是因为疾病病原体diarrheal 原来，减阻剂的实验和有潜力的靶向抗diarrheal药物发展。在事实上，有一个多肽序列的一部分的作品从《实验肠流明肠道吸收的Na +激励基线和霍乱毒素诱导阻力肠道分泌

SGLT1：Na +的D -葡萄糖共转运体1联接受除了Na +和葡萄糖在肠道刷边界的小BB，SGLT1），当暴露至D

这一信号通路的葡萄糖，initiates stimulates基底条件下由实验活动的实验，增加量在BB，reverses霍乱毒素nhe316抑制。虽然还没有一本由本身的药物靶标，SGLT1葡萄糖/反向效应的实验时，可以抑制在疾病和似乎最diarrheal allow一个额外的药物stimulation18实验使用。这种效应可能是未认识到的福利（ORS和因此应被考虑到激励发展中国家的药物 SGLT1作为潜在的有用的腹泻在处理

ENaC（上皮Na +通道）-这是一个异源四聚体通道，速率限制因子对产电的Na +在降结肠的BB吸收。ENaC的顶端胞外蛋白酶活性；它也受到激素的刺激，短链脂肪酸和营19。然而，在正常的胃肠道的生理和急性腹泻的作用没有定义。ENaC的药物刺激似乎是治疗由于其远端定位在消化道中高效的Na +吸收发生肠段腹泻的可能性很高的目标。

额外的肠道吸收Na + stimulators of

详细信息，包括改性锌最近修改osmolarity reduced to 245 ORS（in

毫渗/ L）is now the sanctioned by the who20溶液。by reducing the ORS osmolarity， transepithelial渗透力驱动的水和电解质across the空肠and appears to

increase its effectiveness20。另一个新概念for Treatment of being ORS的开始 测试。stimulates吸收Na +电流ORS主要在空肠which has SGLT1，Na + L -氨基酸转运体，和二肽进行排序，nhe3 PepT1，as well as （空肠）。The New Approach to add用ORS结肠吸收Na + by replacing the D 金/ L葡萄糖蛋白氨基酸从常规ORS with a relatively胰 淀粉酶抗“非starch21水电lyzable”。玉米淀粉或玉米是相对抗。 通过胰淀粉酶水解。当采取口头，while some of the玉米淀粉。

broken down in the空肠以刺激Na +吸收像传统的详细信息，most of the

玉米淀粉enters the结肠细菌的地方，它是只down by and metabolized to短裤 chain fatty acids such as丙酸、丁酸和乙酸。in the结肠有中性 与Na +吸收过程短链脂肪酸，交流（SCFA）for oh?离子

更多的BB的Na + / H +交换（H + /年的替代模型的SCFA同向转运has also been suggested）。初步实验已经证明，这shortens ORS持续时间

和体积损失严重急性腹泻，not seen with conventional ors21成效。

锌shortens the duration of腹泻and is part of the WHO推荐的详细信息。whether its effect is related to锌缺乏症是不成立的目的似乎不大可能，指示其 可能发生的行动对肠道运输蛋白在电解质的影响

腹泻。事实上，它已经表明，在体外抑制分泌的刺激cl?锌 通过阻断基底外侧膜K + channels22。它也刺激nhe3 appears to 活动。

钙敏感受体的潜在药物靶There are to consider for additional治疗腹泻。钙敏感受体在肠（CASR）对肠

分泌和吸收and is thus潜在目标for the treatment of分泌性腹泻各种病因。它是一个7膜生成域克蛋白耦合受体

表达我们both the BB和肠上皮细胞基底外侧膜中。It is

involved in the Regulation of钙稳态体内。关于其潜在的治疗腹泻role in the CASR with either，刺激的Ca2 +金敏化（calcimimetic）

化合物stopped changes in结肠吸收Na +和cl?分泌caused by霍乱毒素与热稳定肠毒素大肠杆菌。而这一效应involved逆转of changes in

或第二信使原因by these肠毒素，the刺激of the CASR also appears to直接影响nhe3 and CFTR功能

挑战，陷阱和未来展望

道路上的障碍和克服开发一种药物来治疗的可能性是什么通过的Na +吸收的刺激性腹泻？中性盐的吸收的刺激，要么通过对NHE3也许对减阻剂已被确定为适当的药物靶点治疗腹泻，有可能为腹泻多数形式是有用的。药物目前被批准的刺激中性NaCl吸收的限制类似物

生理调节剂包括亩激动剂阿片类药物，生长抑素，可乐定（一α2肾上腺素受体激动剂）。这些激动剂的药物制剂已全部治疗腹泻，但副作用是有限的（可乐定用于治疗高血压，高）成本的要求，或胃肠外给药，或有限的效力（洛哌丁胺）。而这类药物的修改可能是开发，以交替的方式刺激的Na +吸收是必要的。原则的证明是基于一个NHE3研究提供模拟肽在细胞和动物模型，包括完整的肠刺激基底的吸收和霍乱毒素分泌液18卡巴刺激逆转。然而，这些发现还没有被翻译成一种考虑测试药物在人。最近的科学进步，让我们乐观地认为，这种药物的发展现在是可能的。这些进展包括：1）提供一个人的“迷你肠”模型研究体外，通过工作和同事开始精灵与人类肠干细胞。人用药品的故障已被归因于与药物毒性在人类与动物或通常测试的肿瘤细胞株的疗效不同人类缺乏的研究。2）的高通量方法的发展（一种流行的和分析大量的潜在的生物筛选方法调制器和反应器对所选择的一组定义的目标通常在板形式允许多个分析性能的同时），允许快速筛选FDA批准用于更新的药物，药物图书馆和收藏的自然产品。有几种用于治疗腹泻的世界各地的天然产品，特别是在那些急性腹泻是很常见的，这应该是测试在刺激中性NaCl吸收潜在的疗效。3）领导人的承诺美国国立卫生研究院开发的腹泻的药物治疗作为一个全球性的健康责任进一步行动

尽管在这种乐观的看法，药物开发是非常缓慢，截至目前没有铅化合物刺激中性盐的吸收已经确定，在短期内可能会出现腹泻的药物治疗是有用的。

注解

肠吸收细胞：中性盐钠absorptive up of是指医生或NHE3连锁的模式1。功能性细胞内pH值的变化是通过连杆机构与carbonic蛋白碳酸酐酶-9产生H +和hco3?用来连接这些两个转运蛋白。在腹泻

NaCl胁迫抑制肠道吸收是由高架cGMP、cAMP、Ca2+和cytokines如TNF-α的产生与影响NHE3