老龄化是全球性的严重问题。进入21世纪,老龄化问题越来越突出。目前我国60岁以上的人口已占全世界的五分之一,中国已成为老龄化速度最快,老年人口最多的国家。2020年,我国老年人口比重将从现在的7%上升到11.8%,预测当峰值到来时,65岁以上的老人比例将达到23%。随着人口的老龄化,社会对老年人的健康也日益关注。老年人由于基础疾病,身体各种器官功能衰退,用药频繁且种类多,这部分人对药物作用敏感,因此药源性疾病发生率大大增加。老年人因抵抗力低下易受到感染,因此,抗菌药物的应用较成年人频繁, 故出现药物不良反应(ADR的机会相对增多。因此老年人在使用抗菌药物时应注意以下事项:
1 老年人生理特点的改变影响抗菌药的药动学及药效学
老年人各脏器功能减退,血液动力学改变,尤其是与药物代谢、排泄密切相关的肝肾处于潜在性机能低下状态,其药动学与青壮年相比有许多不同, 直接或间接影响药物疗效。主要表现在以下方面:
1. 1 吸收老年人唾液分泌减少,口腔黏膜吸收降低,舌下给药吸收较差;胃黏膜萎缩,胃酸分泌减少,胃液pH升高,胃排空减慢,胃肠血流下降,胃肠蠕动减慢,药物滞留时间延长,胃肠道不良反应增加。某些抗菌药物由于胃液pH升高可影响口服药物的吸收而使疗效降低,如伊曲康唑、磺胺类药物、乙胺嘧啶等会因为胃液pH升高而吸收减少;而另一些抗菌药物如大环内酯类红霉素、青霉素类的口服药物会因为胃液pH升高而吸收增加可能会导致血药浓度升高出现不良反应。老年人消化功能比较脆弱很易受一些药物的干扰而出现消化功能障碍,如大环内酯类红霉素、交沙霉素等可能降低食欲,引起恶心、呕吐或腹胀、便秘、腹泻等,使本来已经衰弱的身体更加虚弱。老年病人的体力活动减少,局部血流量下降会导致肌内注射药物吸收减少。
1. 2 分布随着年龄的增加,老年男性脂肪组织占总体重的比例会增加18%~33%,在老年女性中会增加33%~48%,而细胞外液和细胞内液占整个身体的含水量会减少15%,所以影响脂溶性药和水溶性抗菌药的分布容积和消除半衰期。脂溶性较大的药物表观分布容积( Vd增大,药物蓄积作用时间持久;水溶性较大的药物Vd减少而
血药浓度升高。对于那些长期使用利尿剂的老年患者,由于细胞外液的水分减少,使血清药物浓度升高,特别是患有营养不良、严重虚弱或进行性疾病时更为明显。
1. 3 代谢普通人年龄超过30岁后,每1年心脏输出量降低为0~1%。肝脏、肾脏和胃肠道的血流量随着年龄的增加而减少。因功能性肝细胞减少,肝P450药酶活性降低,药物代谢效能下降,对少数需经肝脏转化才具活性的药物,药效降低;肝细胞灭活能力下降,一些经肝脏代谢的药物可使血药浓度升高或消除时间延长,如在老年人中大环内酯类抗菌药物、三唑类抗真菌药的半衰期会延长。在剂量相同时,老年人比青年人更易出现毒副作用,而对于有肝脏疾病的老年人更应慎用这些药物。
1. 4 排泄老年人肾脏的肾单元随年龄而减少,肾小球滤过率及肾血流量均减少50%左右。80岁以上老年人肾单元仅为青年人的1/3,肌酐清除率降至青壮年的1/3以下,因而使药物的排泄受到限制。由于老年人的肾清除率下降,一些主要经肾脏排泄的药物血清半衰期及Cmax(或AUC会增加,如老年人使用青霉素类、头孢菌素类抗菌药的半衰期和AUC是年轻人的1.5~5倍,因此老年人应根据肾功能调整剂量(但头孢哌酮、头孢曲松除外,这两种抗菌药主要通过肝脏代谢;氧氟沙星和左氧氟沙星主要通过肾脏排泄的药物,其清除半衰期也延长,老年人多剂量给药会在体内蓄积,特别是年龄超过80岁和肌肉明显萎缩的非常衰弱的老年人,应该考虑调整剂量。老年人使用氨基糖苷类、糖肽类抗菌药替考拉宁、万古霉素时应根据血药浓度监测结果及肌酐清除率调整剂量实行个体化给药。此外,老年人饮水量少也不利于药物排泄。老年人蛋白质摄入量减少,尿易趋碱性,使碱性药物在碱性尿中容易再吸收,这些因素都可提高某些药物在血浆中的浓度和延长半衰期,从而出现药物的蓄积、超量反应和毒副作用。
老年患者肾功能下降,在使用抗菌药时根据老年患者的肌酐清除率相应的调整剂量,可有效的减少不良反应,一项抗菌药剂量调整的研究显示[1],1044名住院患者(>80岁在使用抗菌药时,34%的患者剂量调整不正确,其中三代头孢菌素和庆大霉素剂量调整不正确性分别占50%和65%。特别是>85岁的老年患者,在使用抗菌药时均应调整剂量实行个体化给药。
1.5 药物耐受性老年人由于肝肾功能减退影响药物在体内的吸收、代谢和排泄,改变了机体对药物的反应性和耐受性。老年人对药物耐受性趋向降低,女性比男性更显著。如氧氟沙星、司帕沙星及氟罗沙星等中枢神经系统的失眠、烦躁不安等不良反应发生率及严重程度均较年轻人明显;老年人神经系统易受损且恢复能力差;如对氨基糖苷类药物(庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素更加敏感,对第八对脑神经的损害更为突出,听力损害等毒副作用发生率比年轻人高3倍。
2 老年人感染性疾病的临床特点
老年人免疫功能下降,感染发病率明显高于青壮年。由于脏器生理功能老化,一旦发生感染,如果未能及时正确治疗,病情将迅速恶化,严重者难以渡过应激状态,易发生多脏器功能衰竭致死,必需加深认识。
2.1 常驻菌群变化与自源性感染增多老年人口腔和咽部常驻菌中α-链球菌及γ-链球菌减少,对外来细菌抵抗定植能力减弱,常表现肠道革兰阴性杆菌在咽部,甚至整个上呼吸道定植,故老年社区获得性肺炎和慢性阻塞肺病(COPD患者急性感染时,其致病菌不是年轻人常见的革兰阳性球菌,而是革兰阴性杆菌。高龄老人吞咽及咳嗽反射削弱,误吸引起的吸入性肺炎,常为需氧及厌氧菌混合感染,故选择经验性抗菌药物与年轻人不同。老年人肠腔菌群中的双岐杆菌减少,甚至消失,而产气荚膜梭状杆菌、乳杆菌、类杆菌和肠杆菌增多,造成肠功能紊乱,表现腹泻和便秘。治疗这类腹泻,抗菌药物无效,口服双歧杆菌活菌胶囊有效。老年人不适当应用抗菌药物极易引起抗菌药物相关性腹泻。此时,需停用原用抗菌药物,警惕难辩梭状杆菌引起的感染性腹泻。老年人感染的致病菌,与非老年人相比,条件致病菌、弱毒力细菌和肠道革兰阴性杆菌所占比率明显增高。在住院患者中,特别是重症监护病房,老年患者常是多重耐药菌的攻击对象。随着老年人器官萎缩退化的皮肤粘膜屏障功能衰退,各种管道(呼吸道、泌尿道、胃肠道和胆道内常驻菌群变化等原因,病原菌可通过粘膜屏障进入血液至身体其他部位,因为其病原体来自宿住体内,故称为内源性感染。如原有的陈旧肺结核病灶,当机体免疫功能下降时,可再次活动,并可迁移至其它器官,这也是老年肺结核发病率居高不降的原因之一。
2.2 老年感染的特征
2.2.1 老年人感染性疾病常与非感染性疾病同时并存,故常同时出现一个或多个脏器功能性或器质性病变,使临床症状及体征复杂化,造成诊断及鉴别诊断困难。例如肺炎患者的主诉不是呼吸系统症状,肺部感染诱发的心力衰竭表现却为肺炎的首发症状。败血症患者没有高热,神智精神改变可成为家属发现的主要表现,极易延误诊断及治疗。
2.2.2 老年人感染性疾病的临床症状及经过不典型,常缺少有诊断意义的主诉和体征,个体差异较大,易造成漏诊和误诊。如发热是感染的基本症状,但老年人体温调节功能差,感染时可无高热,甚至不发热,或发热时无发热感觉;肺炎时可无明显的咳嗽咳痰,老年性肺气肿患者肺炎时,肺气肿体征可掩盖肺实变体征和X线胸片实变征象;泌尿系感染在老年人感染性疾病中,发病率仅次于呼吸道感染,列居老年感染中的第二位,男性因前列腺增生继发感染或前列腺炎,女性因雌激素水平降低和下尿道pH值改变,感染率均显著高于非老年人。泌尿系感染的症状常不典型,有尿路刺激症状者仅占总病例数的1/3,易造成漏诊;胆道感染的临床症状轻重不一,以上腹部隐匿性不适病例占多数,胆囊萎缩者多于肿大者,伴有肝功能异常时,常误诊为肝炎;自从广泛应用血管留置导管,心导管等介入性操作以来,细菌和真菌引起的败血症和感染性心内膜炎也不少见,老年人败血症的临床表现与非老年人不同,可无高热和毒血症状,需依靠血培养确诊,心内膜炎时很少出现典型的心脏杂音、皮肤粘膜瘀点、瘀斑和Oslers结节等小血管栓塞征和脾脏肿大也很少见,但大于2mm的心内膜赘生物即可通过超声心动图证实。
老年人感染时,白细胞总数和中性核左移者不过半数,但C反应蛋白(CRP阳性和血沉增快者占2/3左右,鉴于老年感染时临床表现很不典型,需要医生更加耐心追问病史,仔细查体,根据资料,作必要的辅助检查,争取早日确诊。
3 多种药物联合治疗时,应注意其相互作用
大多数老年人往往身患多种疾病如慢性心功能不全、糖尿病、青光眼、抑郁、高脂血症、高血压、失眠、骨关节炎等需多种药物联合治疗,因此老年人的合并用
药比年青患者常见而且品种多,且这种趋势还在增加[2]。有报道,合用1~5种药时,ADR发生率为18.6%, 5种以上的药物联合使用时,ADR的发生率升至81.4%。一项回顾性研究表明[3],在急诊就诊的老年人(≥65岁中10.6%的就诊者是由于药物不良反应。当用药数超过5个时,其不良反应的发生率最常见,而抗菌药是用药频率最高的一类药物,其不良反应的发生率占所有药物不良反应的16.7%。合并用药最大的的危险是药物有害的相互作用,其结果是导致直接或间接的药物不良反应。最新的一项研究表明[4],维拉帕米或地尔硫卓与琥乙红霉素合用时其心脏卒死的发病率可增加5倍。表1列出了一些老年患者常用的抗菌药与其它药物合用时的相互作用及其临床意义[5-7]。
表1 老年患者常用抗菌药的相互作用 抗菌药名称/种类其它药物临床意义
氨基糖苷类 两性霉素B 、环孢素、顺铂、髓袢利尿剂、他克莫司、万古霉素 增加肾毒性 利尿酸 增加耳毒性
神经肌肉阻滞剂 能增强神经肌肉阻滞效应,可能引起呼吸 抑制
阿莫西林和氨苄青霉素 别嘌呤醇 皮疹
氟喹诺酮类 药物制剂含铁、铝、镁或锌离子,制酸剂,硫糖铝降低口服氟喹诺酮类药物的吸收 抗心律不齐药 室性心律失常
茶碱 增加茶碱的血药浓度 华法令 增加华法令的抗凝作用
抗癫痫药 使苯妥英浓度降低,氟喹诺酮类有引发癫
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