临床科研设计原则

临床试验设计原则

临床试验设计原则 温泽淮

广州中医药大学DME中心

广东省中医院国家药品临床研究中心

设计方案: 相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等

科研设计的目的 在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。 一、临床研究的主要环节 施加因素 受试对象 试验效应

严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。 二、临床试验设计基本原则 对 照 随 机 盲 法 重 复

（一）对照的原则 对照（control）

是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。 １. 对照的意义

鉴别试验性与非试验性措施 减少或消除实验误差

（１）鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。

（２）减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。 临床医学研究的复杂性 疾病自身的演变 社会人口学因素的影响 心理因素的影响 自然环境条件等

必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。

临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。 ２.对照的方法 或对照的种类 空白对照 实验对照

标准对照 自身对照 相互对照 配对对照 历史对照 安慰剂对照 空白对照

指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。 实验对照

指在一定实验条件下所进行的观察、对比。

例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）。 标准对照

以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。 研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。 ——阳性对照 自身对照

如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。 相互对照

各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。 配对对照

根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。 历史对照

又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。 历史对照

如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标（如生存率、病死率）相当稳定，历史对照的结论还是可取的。既往在评价链霉素对于粟粒型肺结核时，就是以历史对照为依据的。 安慰剂对照

是空白对照的特殊类型。

目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚。

临床试验中，使用安慰剂对照要特别谨慎，注意其伦理和可行性。 （二）随机的原则

１. 随机化（Randomization） 的涵义 ２. 随机化的目的 ３. 随机化的方法 1. 随机化的涵义

随机事件的“不确定性”

及随机分配的“同等可能性原则” ２. 随机化的目的 组间的均衡和可比性

随机化的意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。 ３. 随机化的方法

简单随机化（Simple Randomization） 区组随机化 分层随机化 （１）简单随机化

如抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表等。 ——随机数发生器

数字的随机排列也可通过操作计算器（Casio fx-180）上的ＩＮＶ，ＲＡＮ键来完成。 查随机数字表或使用计算机程序。-可重现 序 号： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 随机数字: 93 22 53 64 39 78 76 58 54 74 23 68 35 26 00 15 39 25 70 99

甲组：序号为1，3，5，11，13，16，17，18，20的受试者。 乙组：序号为2，4，6，7，8，9，10，12，14，15，19的受试者。

平衡两组例数：上述甲乙两组例数不等，甲组为9例，乙组为11例，若要使两组例数相等，可用下述方法。

续查随机数字表，得一随机数字36，将其除以乙组例数，得余数，如本例为36÷11得余数3，则原属乙组中第三位（即序号为7）的受试者需调至甲组。 若确需进行不等随机分组，如

甲组：乙组＝３∶１，则可规定遇随机数字末位数者为： １，２，３，５，６，７者分至甲组 ４，８者分至乙组 ０，９弃去

（２）区组随机化

根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。

将24名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为： ① 令每一区组内含４名受试者， A．－－甲甲乙乙 B．－－甲乙甲乙 C．－－甲乙乙甲 D．－－乙乙甲甲 E．－－乙甲乙甲 F．－－乙甲甲乙

②查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。 区组随机化具有下述的优点 ①有利于保持组间例数的均等 ②有利于保持组间的可比性 区组随机化的主要缺点

在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。 （３）分层随机化

根据对疾病的转归，预后可能产生影响的有关因素或临床特征，将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 发病到治疗时间 梗塞部位 合并症 ─────────────────── ≤２４小时 前壁 否 ＞２４小时 非前壁 有 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 上述各层次进行组合，可得２×２×２＝８层次。

在样本含量较大（例如200以上）时，简单随机化常可保证组间的可比性，显然不需要进行分层随机分配。

样本太小，分层过多，则难以实施。

受试对象在100～200之间，有２至３个重要影响因素，每个因素又有2～3个水平时，应用分层随机较恰当。 中央随机化

多中心临床试验中，各个分中心的随机化分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安排和实施，这种随机化分配称中央随机化（central randomization）。

各个分中心与此机构通常需通过电话或计算机网络进行联系或操作。

进行中央随机化时可以选择不同的方法诸如区组随机化、分层随机化或进行动态分配（dynamic allocation）等。

已有多家外国公司研制出基于IVR技术或互联网（Internet）的中央随机化系统，也有不少药物临床试验采用了中央随机化方法。 «SyMetric» ClinPhone IWR StudyPharm等

随机化的操作一般遵循的步骤： ① 随机化方法： ② 确定随机数发生器：

通常是随机数字表或计算机预编程序（如SAS软件的伪随机函数或PLAN过程）； ③ 确认随机化分配的总例数、分组组数及其比例、分层因素个数及其水平；