临床科研设计原则

④ 区组规定：长度，是否可变或随机选择； ⑤ 分组规定：各组对应的随机数字的规定；

⑥ 抽取或产生随机数字：用计算机预编程序时此步可自动进行；

⑦ 随机分配结果：按照分组规定将受试者按顺序逐个与随机序列关联并记录此关联结果。 ⑧ 制作随机分配卡：将上述随机化结果制成卡片，此卡片供临床研究者使用； ⑨ 随机分配结果的隐藏：

能使随机化结果的产生与临床研究者的执行保持独立。常采用不透光信封将分配结果密封。 （４）与随机化有关的某些问题的讨论 关于半随机化分配

有研究者按病人就诊顺序的单、双数分配至甲、乙组，并称之为“半随机化”分配方法。这实际上是对半随机化含义的误解。 关于不等的随机化对照 关于非随机化对照

临床试验中试验组与对照组的例数比例以１∶１为佳。

在其它条件固定不变的情况下，随着试验组例数的增加，统计效能在逐步降低。 非随机化的对照，其结果必然导致组间的不均衡性，影响研究结论的真实性。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 试验组：对照组 检验效能 ─────────────────── 1 ：1 95.0 % 2 ：1 92.5 % 4 ：1 82.0 %

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

一般将其比例控制在２∶１或３∶２的范围内，尚属可行 。 （三）盲法（Blind Method）

对于受试者所实施的处理因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）或/和受试者并不知道。

主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。 １. 盲法的意义

在于对提出的假说得到一个可靠的，无偏倚的论证。 ２. 盲法的种类 单盲法 双盲法 双盲双摸拟 （１）单盲法

在实施一个试验方案时，对于受试者所施加的处理因素（如选用药物），只有研究者知道，而受试者不知道。 （２）双盲法

在实施一个试验方案时，对于受试者所实施的处理因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）和受试者双方都不知道。 “双盲双模拟”方法

药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，双盲法的实施可采取： 试验药＋与对照药剂型一样的安慰剂； 对照药＋与试验药剂型一样的安慰剂，

实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者、他们仅参与设计、密码、资料的保管等。 盲法的实施，应建立适当的SOP。

在实际工作过程中，有些临床试验只能是非盲性的。

盲法的严格执行有时有一定困难，某些情况下也存在医德问题。 （四）重复的原则

样本含量 保证研究结论具有可靠性、准确性的条件下，临床试验所需的最少受试例数。 新药临床试验法规的要求

保证研究中新药的疗效和安全性评价的可靠、准确 法定的要求

为何要进行样本含量估算？ 临床研究受客观条件限制 经费、人力、时间 保证研究结果的可靠性 研究的精度 易于得到可靠结论 结论外推性更好 节约资源

节约经费、人力、时间 患者早受益

决定样本含量的因素 平行随机对照试验设计中 样本内个体的差异程度 例数 组间效应的差异程度 例数 资料的性质 例数：计量 计数 统计推断的严格程度 例数 样本含量的估算方法 软件计算 公式法 查表法 公式法

样本含量估算公式 两样本率的比较

P=（P1+P2）/ 2 P1、P2为两总体率

多个样本率的比较

Pmax、Pmin为最大率和最小率 λ以α、β和自由度k-1查λ值表 两样本均数比较

uα、uβ可由t界值表（ν=∞）查得 δ为两均数的差值 S 为两总体合并标准差

多个样本均数比较

、si 为第i样本的均数和标准差 k 为组数 φ可从φ值表查得 软件计算

样本含量的估算 要求提供的参数（信息）

统计推断的要求： 、、把握度 计数资料：两组的有效率及其差值 P1、P2、 计量资料：两组的均数及其差值、标准差x1、x2、、s 查表法

计数资料样本含量的估算 举例 1 样本含量的估算方法—查表法 例1：计数资料样本含量的估算 计量资料样本含量的估算 举例 2

假定根据以往经验，某型动脉硬化病人血清胆固醇含量标准差为３０ｍｇ％（s），现拟用某中药降低胆固醇，要求至少降低胆固醇５０ｍｇ％(δ)才能应用于临床，问最少需用多少病例才能使真正有效的中药能得出显著结果而被应用？

＝0.05，Power＝９０％，双侧检验 δ／s＝５０／３０＝１.７ 样本含量的估算方法—查表法 举例2：计量资料样本含量的估算 复杂的例子

某冠心病药物治疗研究

随机分为6组，5个治疗组，1个对照组 治疗组与对照组分配比例：1:1:1:1:1:2.5 主要结局指标：病死率

至少随访5年

预试验对照组5年病死率为30%，预期治疗组能比对照组降低7.5% 全部完成随访

5年后由于退出和不依从有30%的病例脱失 ＝0.01，Power＝95％，单侧检验 对照组所需例数=1906 治疗组所需例数=1906/2.5=762 考虑脱失情况

对照组所需例数调整=1906/0.7=2723 治疗组所需例数调整=762/0.7=1089 所需总例数

2723 + 1089x5 = 8168 注意事项

估算得到的样本例数，是满足设计条件并期望能得到可靠结论的最低要求。

样本含量估算所需的参数诸如两组有效率或均数等，通常由相关的预试验或同类资料得来。因此，重视预试验的质量、广泛收集相关资料和正确分析所得资料很有必要。 查表时注意各种表格的表头和栏目说明 样本含量的估算还涉及以下的几个方面

试验设计类型：采用不同的公式或统计表估算样本含量，因此查表或计算时应留意统计表或公式的适用设计类型。

分组的个数：当受试对象随机分为多组（三组或以上）时，可能是两个试验组与一个对照组，或包含多个对照组，计算复杂，有关内容可参考医学统计学论著。

分组的分配比例：估算样本含量的公式或统计表多数是适用于各组例数相等的设计的，当临床试验各组的分配比例不等时，例如对照组与试验组的分配比例为2:1，可采用一些校正表或校正公式。 预定的随访间期：某些结局事件的发生数量与随访间期有关，例如随访间期长，结局事件的累积发生率就较高，若以此估算样本含量，在其他条件不变的情况下样本量会较少。同时，更长的随访间期可能回增加失访率和试验实施的难度，在样本量估算时应预先做好充分估计。

预计的失访率：为满足试验目的和统计学要求，研究者应根据预计的失访率调整扩大样本含量。在假定失访是随机的前提下，

调整的样本含量 = 估算的样本含量/(1 - 失访率)。

预计的治疗依从性大小：受试对象或临床研究者对治疗的不依从，可能会影响试验组与对照组之间的疗效差别，因而用于估算样本含量的组间疗效差值应作出调整。

分层随机分配的层数：试验采用分层随机分配时，既要考虑总的样本量又需考虑层内的病例数符合统计学要求。

多重比较时的调整：当试验包含多个组，需要进行多重比较时，必须对比较的总误差进行控制，否则可能影响检验效能。

多个结局指标：当试验结局的评价涉及多个结局指标时，研究目的的不同和结局指标的数据类型决定样本含量估算时采用的预期信息，一般可以分别以各个结局指标预期信息估算所需样本量，然后取最大的样本量作为试验所需样本含量。

预定使用的统计学方法：特别是采用多元统计分析方法时，应考虑该方法的条件。

检验效能：对于某些临床试验的结论，特别是得出阴性结论的临床试验，有必要根据试验的样

本例数和所规定的水平去检查该试验的检验效能是否过低（即样本含量不足）。只有在检验效能较高的条件下，我们才能比较有把握地接受这个结论。