? BE数据分析的不同点为
a.FDA对群体生物等效性(population bioequivalence,PBE)和个体生物等效性(individual bioequivalence,IBE)进行了详细阐述,并提出参比制剂比例化群体生物等效性(reference-scaled population bioequivalence,RSPBE)和参比制剂比例化个体生物等效性(reference-scaled individual bioequivalence,RSIBE)的方法对σWR进行比例化校正;而EMA和CFDA认为目前大多数药物运用ABE评价方法可以满足要求,对PBE和IBE方法经验有限,故暂不对此提出要求,而且没有RSPBE和RSIBE的相关规定。
b.FDA规定RSABE个体内变异特定值σW0=0.25,即σWR校正因子ln(1.25)/σW0 =0.89;EMA规定RSABE的σWR校正因子k=0.76;CFDA没有σWR校正因子的规定。
4、HVD的BEL放宽标准 ? BEL放宽标准的相同点
a. 药动学参数CVWR<30%时,不管采用重复试验设计还是非重复试验设计,AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25,见图2。
b. CVWR≥30%时,如果采用增加样本量的2×2设计,AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25。
c. 除BEL上下限满足要求外,还需要满足T和R的几何均值比率(geometric test/reference mean ratio,GMR)在0.8~1.25。
? 采用RSABE法放宽BEL标准的不同点 a. 接受BEL放宽的PK参数不同。
FDA认为AUC和Cmax的BEL在一定范围内可以按规定进行不同程度放宽;EMA和CFDA认为Cmax差异较大对于临床的影响不大时,才能接受对Cmax的BEL放宽。
b. BEL校正因子表达式不同
FDA建议BEL表达式exp(±ln1.25×σWR/σW0),规定σW0=0.25;EMA建议BEL表达式 exp(± k·σWR),规定k=0.76。
c. CVWR=30%时,FDA规定的BEL下限/上限分别是exp(-ln1.25×σWR/0.25)和exp(ln 1.25×σWR/0. 25) ,即0.77和1.30;EMA,CFDA规定的BEL下限/上限分别是0.80和1.25,见图 2。
d. CVWR>30%时,FDA规定下限/上限随着σWR变化而变化的表达式是exp(-0.893σWR)和exp(0.893σWR);EMA规定分为2个变异范围,30% 时,下限/上限随着σWR变化而变化的表达式是exp(-0.760σWR)和 exp(0.760σWR),CVWR>50%时,下限/上限分别是0.6984和1.4319;CFDA规定基于临床充分理由,可以放宽BEL,放宽的最大限度是0.6984~1.4319。 另外,FDA《生物等效性评价统计方法指导原则》(2001年)还推荐了RSPBE和RSIBE的统计方法用于放宽HVD的BEL标准,其中,RSPBE的BEL与σT0和θP相关,RSIBE的BEL与σW0和θI相关,而该4个参数的大小由FDA 规定;EMA和CFDA没有采用RSPBE和RSIBE法放宽BEL标准的相关规定。 5、HVD 的样本量估计 ? HVD样本量估计的相同点 对变异性大的药物,FDA,EMA和CFDA建议根据需要适当增加样本量。入选受试者的例数应使等效性评价具有足够的统计学效力,ABE 受试者例数(N)估算公式,见以下公式;PBE和IBE受试者例数通过对均值和变异综合模拟获得。该3个药品监管机构都没有具体化HVD受试者例数的规定。 N≥2×(t(α,2n-2)+t(β,2n-2)) 2×σ2W/(δ-θ)2 其中,n是每个序列(sequence)中受试者数目;2n-2是计算置信区间误差的自由度;α代表显著性水平,指犯I型错误(假阳性错误) 的概率,又称病人风险(consumer risk) ,单侧检验时α= 0.05,双侧检验时α=0.1;β指犯II型错误(假阴性错误的概率) ,又称生产者风险(producer risk) ,假定β=0.2,则检验效能(1-β)=80%;σ2是残差方差,与90%CI宽窄成正相关,与所需例数成正相关;θ是制剂T和R差值,θ越大,所需例数越多;δ是BE接受限,一般取值ln0.80或ln1.25。 ? HVD样本量估计的不同点 FDA,EMA关于BE试验受试者例数的规定建议不得少于12例,其中FDA分别采用ABE和IBE法,固定参数不同个体内变异(σw) ,不同药物制剂-受试者间交互作用变异(σD),估计在不同统计效力(power) 、不同试验设计时的受试者例数,见表2。CFDA要求受试者不少于18~24例,HVD可适当增加例数。 日本、WHO、新加坡等药品监管机构HVD的BE法规要求 日本厚生劳动省(MHLW)建议采用如下3种方法以尽可能地降低HVD的变异性:
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