FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较

? BE数据分析的不同点为

a.FDA对群体生物等效性(population bioequivalence，PBE)和个体生物等效性(individual bioequivalence，IBE)进行了详细阐述，并提出参比制剂比例化群体生物等效性(reference-scaled population bioequivalence，RSPBE)和参比制剂比例化个体生物等效性(reference-scaled individual bioequivalence，RSIBE)的方法对σWR进行比例化校正；而EMA和CFDA认为目前大多数药物运用ABE评价方法可以满足要求，对PBE和IBE方法经验有限，故暂不对此提出要求，而且没有RSPBE和RSIBE的相关规定。

b.FDA规定RSABE个体内变异特定值σW0=0.25，即σWR校正因子ln(1.25)/σW0 =0.89；EMA规定RSABE的σWR校正因子k=0.76；CFDA没有σWR校正因子的规定。

4、HVD的BEL放宽标准 ? BEL放宽标准的相同点

a. 药动学参数CVWR<30%时，不管采用重复试验设计还是非重复试验设计，AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25，见图2。

b. CVWR≥30%时，如果采用增加样本量的2×2设计，AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25。

c. 除BEL上下限满足要求外，还需要满足T和R的几何均值比率(geometric test/reference mean ratio，GMR)在0.8~1.25。

? 采用RSABE法放宽BEL标准的不同点 a. 接受BEL放宽的PK参数不同。

FDA认为AUC和Cmax的BEL在一定范围内可以按规定进行不同程度放宽；EMA和CFDA认为Cmax差异较大对于临床的影响不大时，才能接受对Cmax的BEL放宽。

b. BEL校正因子表达式不同

FDA建议BEL表达式exp(±ln1.25×σWR/σW0)，规定σW0=0.25；EMA建议BEL表达式 exp(± k·σWR)，规定k=0.76。

c. CVWR=30%时，FDA规定的BEL下限/上限分别是exp(-ln1.25×σWR/0.25)和exp(ln 1.25×σWR/0. 25) ，即0.77和1.30；EMA，CFDA规定的BEL下限/上限分别是0.80和1.25，见图 2。

d. CVWR>30%时，FDA规定下限/上限随着σWR变化而变化的表达式是exp(-0.893σWR)和exp(0.893σWR)；EMA规定分为2个变异范围，30%

时，下限/上限随着σWR变化而变化的表达式是exp(-0.760σWR)和

exp(0.760σWR)，CVWR>50%时，下限/上限分别是0.6984和1.4319；CFDA规定基于临床充分理由，可以放宽BEL，放宽的最大限度是0.6984~1.4319。

另外，FDA《生物等效性评价统计方法指导原则》(2001年)还推荐了RSPBE和RSIBE的统计方法用于放宽HVD的BEL标准，其中，RSPBE的BEL与σT0和θP相关，RSIBE的BEL与σW0和θI相关，而该4个参数的大小由FDA 规定；EMA和CFDA没有采用RSPBE和RSIBE法放宽BEL标准的相关规定。

5、HVD 的样本量估计 ? HVD样本量估计的相同点

对变异性大的药物，FDA，EMA和CFDA建议根据需要适当增加样本量。入选受试者的例数应使等效性评价具有足够的统计学效力，ABE 受试者例数(N)估算公式，见以下公式；PBE和IBE受试者例数通过对均值和变异综合模拟获得。该3个药品监管机构都没有具体化HVD受试者例数的规定。

N≥2×(t(α，2n-2)+t(β，2n-2)) 2×σ2W／(δ-θ)2

其中，n是每个序列(sequence)中受试者数目；2n-2是计算置信区间误差的自由度；α代表显著性水平，指犯I型错误(假阳性错误) 的概率，又称病人风险(consumer risk) ，单侧检验时α= 0.05，双侧检验时α=0.1；β指犯II型错误(假阴性错误的概率) ，又称生产者风险(producer risk) ，假定β=0.2，则检验效能(1-β)=80%；σ2是残差方差，与90%CI宽窄成正相关，与所需例数成正相关；θ是制剂T和R差值，θ越大，所需例数越多；δ是BE接受限，一般取值ln0.80或ln1.25。

? HVD样本量估计的不同点

FDA，EMA关于BE试验受试者例数的规定建议不得少于12例，其中FDA分别采用ABE和IBE法，固定参数不同个体内变异(σw) ，不同药物制剂-受试者间交互作用变异(σD)，估计在不同统计效力(power) 、不同试验设计时的受试者例数，见表2。CFDA要求受试者不少于18~24例，HVD可适当增加例数。

日本、WHO、新加坡等药品监管机构HVD的BE法规要求

日本厚生劳动省(MHLW)建议采用如下3种方法以尽可能地降低HVD的变异性：