口服缓控释制剂的研究1

具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进入膜内，同时基质在水分作用下能够形成易于流动的状态，使药物混悬液轻易地被推出释药孔。在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面进行二次压片，最终形成双层片。将双层片用常规的包衣方法进行包衣，并用适当方法制备释药孔，制备多室渗透泵。

（四）胃内滞留型给药系统

胃滞留型给药系统(gastric retenting drug delivery system,GRDDS)为一类重要的口服缓控释给药系统，能延长药物在胃内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、提高临床疗效的新型制剂。胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长(通常>4 h)，通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用度。该类制剂在以下药物的口服给药中有特殊的优点：①胃内起局部作用的药物；②吸收部位在胃或小肠上端的药物；③在小肠或结肠环境中不稳定的药物；④在小肠的pH环境下溶解度低或不溶解的药物。另外, GRDDS可通过延长药物在胃内的停留时间,使药物在整个胃肠道的转运时间也相应地延长。GRDDS的主要类型有：胃内漂浮型、体积膨胀型、胃内伸展型、生物黏附型、高密度型及其他延迟胃排空的系统，其中后2类的应用比较少,对前4类的研究和应用相对较多。

1．胃内漂浮型滞留系统 胃内漂浮型给药系统是根据流体动力学平衡（HBS）原理设计，是由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的胶囊剂、片剂或其他剂型。口服遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库，药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移（扩散或溶蚀释放），直到所负载的药物释放完全。

（1）胃内漂浮型给药系统的特征 骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。

（2）载体材料和附加剂 常用的载体材料有： HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸盐、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、黄原胶和琼脂等。单用亲水凝胶，有时不能达到预期的漂浮性能，为了增加漂浮力，必要时可以加入适量附加剂，如助漂剂单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，能降低骨架的水化速度；发泡剂MgCO3、NaHCO3或碳酸盐枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2气体，增加漂浮力；调节药物的释放，处方中加入乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸树脂等作为致孔剂或阻滞剂；全粉末直接压片时，常加入微晶纤维素或微粉硅胶调节粉末的流动性及可压性等。

2．胃内膨胀型滞留系统 是指在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。研究表明，只有当颗粒直径小于2mm时才能与胃内液体一起排空，而直径大于2mm的颗粒需要胃研磨至小于2mm时才会被排空。由此出现了通过控制固体制剂大小来延长胃内滞留时间的滞留系统。

通过控制制剂体积大小及对制剂进行形状修饰可以在一定程度上延长其胃内滞留时间，但该类制剂可能会影响整个胃内容物排空机制，且制剂在胃内保持其形状或大小，可能导致永远滞留，若剂量较大可能导致生命危险。为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件：①系统应尽量不影响胃的蠕动；②系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜；③系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。为避免组织损伤，系统降解应适当加快。

3．胃壁黏附型滞留系统 是指利用制剂中的膜黏附性聚合物与胃黏膜之间的静电或氢键作用，达到延长胃内滞留时间目的的制剂。多年来，人们已经测定了许多物质如海藻酸盐、纤维素衍生物、葡聚糖、明胶、果胶、聚氨基葡糖和聚丙烯酸类等的生物黏附性，认为具有较大生物黏附性的物质在本质上大多为聚合物，而聚合物黏附性大小与其分子结构、分子量、浓度、黏附部位的水分及pH等均有关。通常阴离子聚合物与黏液或黏膜层的相互作用最强，高于中性及阳离子型聚合物，而在阴离子聚合物中，聚丙烯酸类具有很好的黏附性。水不溶性聚合物性能优于水溶性聚合物。所有黏附材料中只有植物凝集素等带有糖基的物质能与细胞发生特异性黏附，但因植物凝集素只在中性或碱性条件下黏附性较好而使其使用受到限制。报道较多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同时合用吸收促进剂如壳聚糖及其衍生物[77]，可增强其透过细胞的能力，提高黏附性能。

（五）结肠定位给药系统

口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery systems，OCDDS)系指利用物理或化学手段使药物口服后在胃肠道上端不释放药物而到达人体回盲部或结肠后开始释放药物的给药系统，该系统可使药物在结肠释药发挥局部或全身治疗作用，OCDDS是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病（慢性结肠炎、结肠癌等的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏，增加药物在肠道吸收有重要意义。按照释药原理，OCDDS可大致分为四类，即时滞释药型、pH依赖型、酶解型和压力控制型给药系统。

1．时滞释药型给药系统 药物口服后经胃、小肠到达结肠所需时间约6h，且制剂在小肠转运时间一般不受剂型或食物摄取的影响，约为3h±1h。利用控制释放技术使制剂在到达结肠前大约6h中不释放药物，而达到结肠定位释放的释药系统称为时滞释药型给药系统。其释药机制为包衣膜中的水溶性高分子材料遇水溶解，使衣膜中形成微小孔洞，水分逐渐由孔洞渗入片芯，而片芯中的药物不能通过衣膜，同时高渗透压物质也促进片芯吸收水分，当膨胀达到一定阈值，衣膜胀破药物突释而出。

2．pH依赖型给药系统 通常消化道中胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，结肠为6.5～7.5。利用在高pH环境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在较低pH环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位给药。

由于药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，利用时滞控制药物释放必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度。另外，由于小肠和结肠的pH差异较小，且在结肠细菌的作用及病理条件下可能出现结肠pH比小肠还低的情况；胃肠的pH由于不同的生理病理情况，也存在着个体内及个体间的很大差异。所以，单纯利用时滞效应或单纯依靠胃肠道pH差异设计的结肠定位释药系统难以达到设计目的，可能出现药物不能到达患部或药物根本不能释放的情况。为此，综合时滞效应和pH差异两种原理设计的结肠定位释药系统较易实现结肠定位释药。

3．酶解型给药系统 利用结肠部位特有的酶降解聚合物，实现结肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定位释药系统。这类制剂结肠定位的专属性较前两类强。

（1）作用机制 结肠内有大量的细菌，占固体总量的20%～30%，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。由于结肠有许多独特的细菌产生独特的酶系，许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和α-环糊精、β-环糊精、 -环糊精等在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。当以高分子物质为载体制成的药物制剂通过结肠时，受结肠酶作用使其降解，药物在结肠定位释放。近年来，酶解型结肠给药系统的研究报道较多。与其他结肠定位给药系统相比，酶解型给药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，只能被结肠段特有的菌酶所降解，从而具有特异性好、定位准确可靠等优点。但如何提高高分子材料的疏水性和降低膨胀度问题；如何使药物在细菌的作用下尽快释放出来和促进机体吸收以及寻找无毒的结肠酶降解的高分子材料仍有待于制剂工作者进一步研究。

（2）载体材料 酶解型结肠定位给药系统常用的材料有偶氮聚合物和多糖类如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、直链淀粉和果胶等。

偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解；葡聚糖可在结肠细菌酶作用下分解，而在胃和小肠中不容易水解，是结肠定位给药系统的适宜材料；壳聚糖是一种氨基多糖，具有很好的生物相容性，其分子中的糖苷键亦能为结肠酶降解，故而也可作为结肠靶向材料；环糊精在结肠微生物发酵作用下被分解为寡糖，却不容易被水解，因此，不会在胃和小肠中释放药物，可作为理想的前体药物载体用于制备结肠定位给药制剂；直链淀粉是淀粉的主要组成部分，可在一定条件下胶化形成衣层，后者可抵御胰α-淀粉酶的作用，在结肠能被结肠细菌产生的淀粉酶降解；果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质，它是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖，在结肠β-葡萄苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。

4．压力控制型给药系统 压力控制型释药不仅依赖于胶囊的大小、包衣的厚度和高难的制药技术，而且依赖于人体结肠内压力。在人体正常的24ｈ昼夜节律下，结肠内压力受各种生理条件因素影响变化很大，导致药物释放个体差异较大，不能确保药物预期内释放。

（六）口服定时给药系统

口服定时给药系统（time-controloled drug delivery system）又称脉冲式给药系统(oral pulsed release system )和智能给药系统，是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。它不同于控释制剂，其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用，避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。

在医药学日益发展的今天, 符合生物节律需要的口服脉冲制剂是新剂型研究的重要方向之一。目前投入这类研究的药物主要有平喘药物、心血管药物、H2 受体拮抗剂及胰岛素等。现阶段的脉冲释药制剂充其量是单次或两次脉冲释放剂型, 只能满足部分昼夜节律疾病的治疗需要。这与真正意义上的定时定量地按需释药的目标还有不小的距离。因此, 在脉冲制剂研究领域开拓的工作者有必要放开思路, 将脉冲释放制剂的水平发展到更高的层次。这种新系统能通过控制给药时间、数量和释放顺序使血药水平接近疾病治疗所需要的程度。

脉冲给药系统又称脉冲给药制剂，一般在进入体内后并不立即释放药物, 而是经过一段预先设定的时间（时滞）再溶出。因此, 时滞是脉冲技术的关键, 处方设计中最常用的方法是通过基质或外层控释膜来达到时滞的目的。在设计时滞系统时, 应同时考虑制剂在胃肠道的滞留。如果制剂在胃肠道不能有效地滞留, 在未发挥作用前就达到小肠远端或被排出体外, 则不能达到预期的目的。常用的几种时滞系统如下：

1．本体溶蚀系统 将药物分散于溶蚀性聚合物中, 通过外界环境的变化使聚合物溶蚀, 逐步释放出药物的方式称为本体溶蚀。乳酸-羟乙酸共聚物即为一种理想的本体溶蚀型聚合物。

2．表面溶蚀系统 表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中, 当外层空白聚合物溶蚀后, 内层药物即释放出来，时滞的长短取决于外层聚合物的种类及厚度。以二次脉冲的表面溶蚀系统为例: 当接触胃肠液后, 系统外层含药层逐步溶蚀并释放药物, 外层药物释放完全后空白聚合物层开始溶蚀, 待空白聚合物溶蚀完全, 药物即从最内层开始释放。两次释药的时间间隔取决于中间空白聚合物的种类及厚度。

3．渗透压系统 将加入致孔剂的聚合物包在丸芯或片芯外层, 当进入胃或小肠后, 消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内, 产生较强的渗透压促使丸芯或片芯不断的膨胀直至撑破外层衣膜, 使药物快速释放出来。

4．酶激活系统 利用体内各种酶的作用使药物从骨架中逐步扩散出来或者因膜的溶解而释药的一种系统。如将透明质酸与聚乙二醇复合物作为胰岛素的载体, 在体内透明质酸酶的作用下, 聚合物中的HA逐渐被酶解, 胰岛素便从聚合物骨架中释放出来。

目前, 国内外正在研究的脉冲释药系统主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病, 包括哮喘, 心绞痛, 高血压, 胃溃疡, 过敏性鼻炎, 心肌梗塞和脑梗塞, 关节炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。国内外已经开始将这些药物制成不同的剂型，应用于临床。如国内已有人用压制包衣法将抗哮喘药茶碱研制成脉冲式双层控释片；用包衣法将抗心绞痛药硝酸异山梨酯研制成脉冲控释微丸；用压制包衣法将抗心率失常药和抗高血压药盐酸尼卡地平制成定时释放片；采用微丸包衣技术将治疗胃溃疡的药物法莫替丁制成脉冲控释胶囊等。国外也有茶碱脉冲控释微丸、单硝酸异山梨酯脉冲包衣片、维拉帕米盐酸盐脉冲控释片、溴隐停甲磺酸盐脉冲包衣片、氯羟安定脉冲包衣片等。

脉冲释药技术近十年来取得了很大的发展, 从最早的膜控释制剂, 包括包衣胶囊、包衣片、双层骨架片, 到渗透泵, 以及后来的定时塞脉冲胶囊、脉冲贴剂和皮下植入脉冲剂, 控制时滞的方式越来越多样化。

三、口服缓、控释给药系统的质量评价 （一）体外释放度试验

释放度是指口服药物从缓、控释给药系统中释放的速度和程度，释放度作为缓控释制剂质量的重要指标，在缓控释制剂处方筛选、工艺优化、质量评价等各个环节都具有重要的作用。

1．释放度试验方法 《中国药典》2010年版规定，缓控释制剂的体外释放度试验可采用以下方法：转蓝法；浆法；小杯法；转瓶法；流室法。通常水溶性药物制剂选用转蓝法，难溶性药物制剂选用浆法，小剂量药物选用小杯法，小丸剂选用转瓶法，微丸剂选用流室法。

2．释放介质 常用的最佳释放介质为去除空气的新鲜蒸馏水，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L 盐酸、pH=6.8磷酸缓冲溶液和pH=4～8的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，

溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过30%）、吐温-80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。释放介质的体积应符合漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气，常用量药典规定500～1000ml。

3．取样点的设计 《中国药典》2010年版二部规定，缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出三个取样时间点，第一点为0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察释药是否完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。如果需要可再增加取样时间点。

4．数据处理 评价和控制缓控释制剂质量的一项重要指标是体外释放行为。为便于定量和定性地研究和比较各制剂的体外释放曲线，人们便在不断地提出和改进评价的方法和模型，常用的数学模型有：零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程、Weibull分布、Peppas方程、药物平均释放时间(MDT)和相似因子f1和f2等。

（二）体内生物利用度与生物等效性评价

生物利用度是指剂型中的药物吸收进入血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》2010年版二部规定，缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。对生物样品分析方法的要求、对受试者的要求和选择标准、参比制剂、试验设计、数据处理和生物利用度及生物等效性评价。

（三）体内外相关性评价

缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。体内外相关性可归纳为三种：

1．一级相关 体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； 2．二级相关 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；

3．三级相关 将一个释放时间点（t50％、t100％）与一个药代动力学参数（如AUC、Cmax 或tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。

对于取得一级相关的制剂，其溶出条件及溶出结果可用作该制剂体内生物利用度的替代指标，但其前提条件是，在该溶出条件下具有不同溶出速率的该药物制剂的体内吸收特征也应符合同一相关性。对于取得二级相关或三级相关的制剂，应确定制剂处方和生产中的关键因素，如控释聚合物的用量及压片压力等，并确定在生产中这些变量可能引起的溶出度变化的上限和下限，并用上、下限溶出行为的制剂进行生物利用度试验，如果这两种制剂具有可接受的相近生物利用度，则可认为所定溶出标准及相关性可靠。