3月第 12卷第 2期 Clinical Medication Journal,Mar.2014,Vol.12,No.2临床药物治疗杂志 2014年
·综述·
晚期乳腺癌药物研究与治疗进展
陈占红 王晓稼
*
浙江省肿瘤医院肿瘤内科（杭州310022）
【摘要】 目的：综述晚期乳腺癌药物研究与治疗进展。方法：收集相关最新发表的文章，对晚期乳腺癌药物和治疗进展进行分析总结。结果与结论：晚期乳腺癌属于不可治愈的疾病。临床实践证明，以紫杉类药物、曲妥珠单抗、第三代芳香化酶抑制剂等为新一代抗癌新药应用于临床，显著改善患者的生存和生活质量，晚期乳腺癌逐渐演变成为一种慢性病。近年来，一些具有全新作用机制的新型抗肿瘤药物如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine、氟维司群注射液、依维莫司等的出现，将改变晚期乳腺癌的治疗策略。
【关键词】 晚期乳腺癌； HER-2；激素受体
【中图分类号】 R737.9 【文献标志码】 A doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2014.02.001
Recent Advances in Treatment of Metastatic Breast Cancer and Drug Research
CHEN Zhan-hong, WANG Xiao-jia. Department of Medical Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China
【Abstract】 Objective: To review the recent advances in the treatment of advanced breast cancer and drug research. Methods: We collected the latest research related to the treatment of advanced breast cancer and drugs, then give the analysis and summary. Results and conclusion: Metastatic breast cancer currently has no cure, fortunately,a new generation of antitumor-drug were available in clinical application, such as taxanes, trastuzumab and the third generation of aromatase inhibitors, then the survival and quality of life of patients was significantly improved . Clinical practice has proved that metastatic breast cancer gradually evolved into a chronic disease. In recent years, some new mechanisms antitumor drugs such as Pertuzumab,T - DM1,Fulvestrant and Everolimus, etc, will change the strategy of metastatic breast cancer.
【Keywords】 Advanced breast cancer; HER-2; Hormone receptor
乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例达138.4万，约45.8万患者死于乳腺癌高
[2]
[1]
存率。但是，由于耐药机制的存在，这些肿瘤通常会出现耐药，如激素受体阳性的晚期乳腺癌有30%～50%的患者对他莫昔芬治疗无效，HER-2阳性的晚期乳腺癌只有11%～34%的患者对曲妥珠单抗单药治疗有效，三阴性的患者一线化疗缓解率仅39%[5]。
。中国妇女乳腺癌发病率还将升
。4%～6%乳腺癌诊断时即为转移性乳腺
癌，而接受辅助治疗的早期患者中30%～40%可发展为转移性乳腺癌，患者5年生存率约20%[3-4]。转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战。随着可获得的药物的增加、治疗水平的进步，改善了乳腺癌患者的生
1 HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗
对于HER-2阳性的晚期乳腺癌，曲妥珠
*通讯作者:王晓稼 Email:wxiaojia0803@163.com
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临床药物治疗杂志2014年3月第12卷第2期Clinical Medication Journal,Mar.2014,Vol.12,No.2
单抗+化疗药物治疗已成规范，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性晚期乳癌，2012年美国国家癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南推荐可选择的方案是继续应用曲妥珠单抗联合其他化疗药物或拉帕替尼+ 卡培他滨，也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。
1.1联合靶向（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）
2012年Baselga等
[6]
一种靶向HER-2抗体药物结合物，曲妥珠单抗是人源化抗HER-2 IgG1。小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。临床研究称为曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）。Verma等
[7]
的研
究是一个企业赞助、Ⅲ期、随机和开放标签的临床试验，该试验纳入了991例HER-2阳性、不能手术、局部晚期或转移性乳腺癌患者，患者曾接受过曲妥珠单抗和一种紫杉烷类治疗。患者接受T-DM1 ( 3.6mg·kg-1 )或拉帕替尼(每天1 250mg)联合卡培他滨(1 000mg·m-2)（LC）治疗，每3周重复至疾病进展，并且按照世界地区、先前因晚期疾病接受化疗的方案数和是否存在内脏转移分层。主要终点是PFS、OS和安全性，次要终点包括客观缓解率(objective response rate,ORR)、疗效持续期和至症状进展的时间。T-DM1治疗组的中位PFS显著长于LC组[9.6个月对6.4个月，风险比（HR）为0.65，P＜0.000 1]，中位OS也有类似现象（30.9个月对25.1个月，HR为0.68，P=0.000 6）。T-DM1组的ORR优于LC组（43.6%对30.8%，
发表了CLEOPATRA
研究结果，研究入组808例HER-2阳性转移性乳腺癌患者，随机分为两组，分别接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛三药联合或曲妥珠单抗+多西他赛两药联合，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，主要终点为中位无进展生存（progression free survival,PFS）。结果显示，含有帕妥珠单抗组患者的中位PFS为18.5个月，而曲妥珠单抗和多西他赛组的PFS只有12.4个月(P<0.000 1)。这相当于中位无进展生存期延长6.1个月、疾病进展或死亡的风险降低38%，具有统计学意义。曲妥珠单抗联合化疗治疗组的中位总生存期(overall survival,OS)为37.6个月。在分析时，增加帕妥珠单抗组的中位总生存期尚未达到，意味着该组中的一半以上的患者仍继续生存。中期分析结果还表明三药联合组总生存更好(P=0.005 3)。同时3药联合组在腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、黏膜炎症和皮肤干燥的发生率较两药联合组更为常见，但心脏毒性无显著性差异。基于这项CLEOPATRA的Ⅲ期临床试验结果，2012年6月8日美国食品药品管理局（FDA）批准了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合用药，用于治疗HER-2阳性乳腺转移癌且从未使用抗HER-2药物治疗过的患者。 但帕妥珠单抗的供应和费用值得关注，医生和患者也应注意其不良反应的潜在风险。1.2新的抗HER-2药物
ado-曲妥珠单抗emtansine ( Kadcyla )是
P＜0.001）。T-DM1与LC的3或4级不良事
件发生率分别是40.8%和57.0%。与卡倍他滨和拉帕替尼的标准治疗相比，T-DM1可以显著提高HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的无进展生存期，2013年2月22日FDA批准用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。是继曲妥珠单抗(1998)，拉帕替尼（lapatinib）(2007)和帕妥珠单抗（pertuzumab）(2012)第四个被FDA批准的靶向药物。近期临床肿瘤学杂志（JCO）在线发表的一项研究，对比T-DM1与曲妥珠单抗联合多西他赛用于一线治疗复发转移或局晚期乳腺癌
[8]
。研究纳入137例HER-2
阳性复发转移或局部晚期乳腺癌患者，随机分配到曲妥珠单抗联合多西他赛（HT, n= 70）或T-DM1组（n= 67），一线解救治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的PFS和安全性。关键的次要终点包括OS，ORR，客观缓解时间，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）和生活质量。结果：HT组患者中位PFS为9.2个月，T-DM1组为14.2
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临床药物治疗杂志2014年3月第12卷第2期Clinical Medication Journal,Mar.2014,Vol.12,No.2
个月（HR0.59，95％CI: 0.36～0.97）两组的中位随访时间为14个月。HT组患者（ORR为 58.0％，95％CI: 45.5％～69.2％）而T-DM1组（ORR为64.2％, 95％CI:51.8％～74.8％）。T-DM1与HT组相比，有良好的安全性：较少出现≥3级不良反应（两组不良反应为46.4％对90.9％），因不良事件导致治疗的停药（7.2％对40.9％），严重不良事件（20.3％对25.8％）。通过对两组患者中位23个月的随访，初步结果OS在两个治疗组中的相似。在这项随机Ⅱ期临床研究中，T-DM1一线治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌患者能够显著改善PFS，相比HT治疗，具有良好的安全性。
剂量(LD)500 mg第0天,250mg第14天,第28天，然后每月250mg；大剂量（HD）500mg第0天,500mg第14天，然后每月500mg,药动学显示LD和HD比AD更快达到稳态浓度
[12-14]
。CONFIRM(氟维司群治疗转移性乳腺癌
[15]
复发患者的剂量方案比较)是一项Ⅲ期、随机双盲的临床试验
，共纳入了来自17个国家
128个医疗中心的736例绝经后女性，氟维司群250mg显著且有临床意义地延长了PFS（中位PFS 6.5个月对5.5个月；HR=0.80;95%
CI:0.68,0.94;P=0.006），同时没有出现任何
因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件。故氟维司群500mg自2010年9月已经在美国、欧盟以及日本等国家获得批准。CONFIRM试验最终的总生存期分析结果显示，500mg剂量组和250mg剂量组的总生存期分别为26.4个月和22.3个月(P=0.016)，接受500mg氟维司群剂量方案的患者的死亡风险下降了19%，两个剂量组的严重不良事件发生率相似。国家食品药品监督管理总局将氟维司群的批准剂量从250mg改为500mg。2.2联合内分泌药物
自ATAC研究
[16]
2 激素受体阳性的晚期乳腺癌治疗
2.1合适的剂量
氟维司群注射液（芙仕得）是一种新型雌激素受体拮抗剂。在0020（北美、双盲）和0021（欧洲、开放）两项随机对照的Ⅲ期临床研究 [9-10]，研究既往接受过抗雌激素药物，或孕激素辅助治疗，或转移后一线内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳转移性乳腺癌患者，结果证实了氟维司群（250mg、每月1次）的疗效和阿那曲唑（每日1mg）相似，且耐受性良好。基于上述研究，氟维司群（250mg）2007年在美国上市。2010年，在中国完成了与之相似的双盲随机对照临床研究（D6997L00004) [11]，氟维司群组的至疾病进展时间（time to progression，TTP）为110d，ORR为10%（8/121），CBR36%,同阿那曲唑组比较无统计学上差异。据此，2011年3月，氟维司群（250mg）获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。目前在中国的适应证为抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。而临床前与Ⅰ、Ⅱ期临床研究发现氟维司群的疗效具有剂量依赖性，500mg比250mg可以更显著抑制ER、PR和Ki-67的水平。有研究比较了氟维司群三种给药模式：每月250mg批准剂量(AD);负荷
初步分析结果显示，阿那
曲唑片和他莫昔芬（tamoxifen,TAM）联合用药组与三苯氧胺组相比没有疗效或安全性上的优势，故联合用药组停止研究后，很少再有两个内分泌药物联合的临床研究。2012年Mehta 等[17]发表SWOG0226研究：基于氟维司群在低雌激素水平下活性更强且可以下调一系列内分泌药物耐药蛋白的前期研究。该研究拟观察氟维司群与阿那曲唑两药联合是否具有协同作用，优于阿那曲唑单药组。不良反应大多可耐受，3级以上不良反应的发生率为14.5%和12.7%，且两组间无统计学差异，但联合组有3例治疗相关性死亡（2例为肺栓塞，1例为缺血性脑病）。结果显示氟维司群（500mg第0天， 250mg第14天，第28天，然后每月250mg）联合阿那曲唑1mg治疗组和单药组的中位PFS分别为15个月和13.5个月（P=0.0145; HR=0.81，
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临床药物治疗杂志2014年3月第12卷第2期Clinical Medication Journal,Mar.2014,Vol.12,No.2
95% CI:0.68～0.96），对亚组进一步分析显示，PFS的改善在既往未经过他莫昔芬治疗的患者中具有显著性，而在接受过TAM治疗的患者中，无显著性差异。联合治疗组OS亦具有显著优势（47.7个月对41.3个月，P=0.049）。同样，亚组分析显示OS的改善在既往未经过TAM治疗的患者中具有显著性，而在接受过TAM治疗的患者中无显著性差异。该研究提示氟维司群联合阿那曲唑能够延长PFS及OS，因此二者联合有望成为激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗新的选择方案，但是临床应用应注意选择合适人群。2.3联合新的靶向药物
2012年12月美国圣安东尼奥乳腺癌会议公布的Ⅲ期BOLERO-2数据再次证实了内分泌联合依维莫司治疗能为内分泌治疗失败激素受体阳性晚期乳腺癌患者带来临床获益。研究纳入724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展、不可切除的局部晚期或转移性绝经后ER阳性乳腺癌患者，按2:1将其随机分为依维莫司＋依西美坦组与安慰剂＋依西美坦组，主要研究终点是PFS。中位随访18个月的结果显示，依维莫司＋依西美坦组较单药依西美坦组的PFS超过1倍（11.0个月对4.1个月，P＜0.0001），疾病进展风险降低64%， ORR(12.6%对1.7%）和CBR（51.3%对26.4%）也明显占优。亚组分析显示，依维莫司＋依西美坦组的PFS优势不受年龄、有无内脏转移、孕激素受体是否阳性、地区、种族等亚组因素影响。此外，针对亚洲人群的亚组分析显示，与依西美坦组相比，依维莫司＋依西美坦组的PFS改善也达1倍
批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期ER阳性及HER-2阴性绝经后女性乳腺癌患者。同时欧洲药品管理局也推荐依维莫司扩大适应证。毫无疑问，依维莫司联合依西美坦为医生和患者提供了一个重要的新选择。一项Ⅱ期随机临床研究（TAMRAD试验）表明
[18]
，曾用AI治疗或耐药的HER-2
阴性转移性乳腺癌，TAM联合依维莫司可克服耐药，提高临床获益率、至疾病进展时间和总生存期，对继发耐药者更好。研究入组111例患者，随机分为TAM组（57例）或TAM＋依维莫司组（每天10mg，54例）； 研究终点为CBR（6个月）。结果显示，原发耐药者49%，继发耐药者50%。中位随访22个月，依维莫司组和TAM组CBR（61.1%对42.1%，
P=0.045）、中位TTP（8.6个月对4.5个月，HR=0.53，P=0.0026）均有显著性差异。依维莫
司组OS优于TAM（HR=0.32，P=0.0019）。亚组分析显示，依维莫司组继发耐药者CBR（77.8%）和TTP（17.4个月）优于TAM（44.8%，5.0个月）。依维莫司组毒性反应（多为Ⅰ-Ⅱ级）包括疲乏、皮疹、口腔炎、食欲缺乏和腹泻。联合TAM和依维莫司的TAMRAD研究进一步肯定了内分泌治疗联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂的疗效。在第35届圣安东尼奥乳癌研讨会上公布了一线治疗ER阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的随机Ⅱ期研究结果（TRIO-18试验），其细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂PD-0332991和来曲唑联合用药与来曲唑单独用药相比，延长晚期ER阳性的乳腺癌患者中位无进展生存期达18个月（26.1个月对7.5个月，HR=0.37，
HR=0.56，P＜0.05），（8.48个月对4.14个月，
ORR和CBR也占优，提示对于亚洲曾接受过芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌患者，依维莫司＋依西美坦疗效确切。在不良反应方面，联合组的不良事件基本与之前依维莫司临床研究报道一致，无预期外的不良事件发生。基于BOLERO-2临床研究结果，2012年7月FDA
P<0.001）。主要不良反应包括疲乏和嗜中性白
细胞减少。
3 三阴晚期乳腺癌治疗
三阴乳腺癌患者一旦复发病情发展迅速，内分泌治疗和分子靶向治疗无效，对一线化疗、放疗有一定的敏感性;辅助治疗既往选择常规的标准治疗，其预后依然很差，无病生存和总
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