同于钙调磷酸酶抑制剂, 可明显降低移植病人的肿瘤发生率。雷帕鸣是第一个 被FDA批准的可以安全撤除环孢菌素 A 的基础免疫抑制剂。
默克 - 化疗止吐药 E mend 胶囊Emend ( Aprepitant ) - 阿瑞吡坦, 它是由 F D A批准的第一种可帮助患者避免因化疗引起恶心及呕吐等症状持续发生的药物。
帕尔制药-激素药物 M e g a ce ES ( 甲地孕酮) : 2 00 5 年7月, 美国 F D A 批准的醋酸甲地孕酮纳米结晶浓口服混悬剂上市, 采用礼来公司的纳米结晶技 术释药系统来改善原剂型的溶出度和生物利用度。经过湿磨技术处理得到醋酸甲地孕酮纳米晶体, 分散于水溶液中形成胶状的口服药。本品用于治疗确诊的艾 滋病患者厌食、 恶质或无法解释的体重明显下降。
雅培 - T ri cor( 非诺贝特) : 2 00 4 年 FDA 批准采用纳米技术的新剂型上市特征是有/ 无进食均可服用。在本品上市前, 为了取得最佳吸收效果, 非诺贝特必须与食物同服, 非诺贝特与食物同服与单独服用时的体内吸收率相差约 35 % 。在新剂型中采用的纳米技术使药物在胃肠道内溶解的更快、 更彻底,在体内更易于吸收。
普林斯顿大学宣布正在研发一种叫做“Flash Nano Precipitation”的技术。研究小组用此技术获得了100 ~ 300n m的粒子。这种类型的粒子能使吸入剂的效果 最大化, 同时还可以进行无针头接种疫 苗。“Nano Precipitation”成功的最主要原因在于这些分子同时具有亲水性及疏水性, 而不像许多药物仅具有疏水性, 很难经由血液传输而到达目标区。
宾夕法尼亚大学的研究人员宣布 , 其正在利用柱状载体将抗肿瘤药物紫杉醇输送到肺癌动物模型中去, 该技术将比球形载体延长10倍的给药时间。该技术采用了膜圆柱状纳米粒组成的合成高分子聚合物来输送紫杉醇进入老鼠体内的人肺癌细胞中。由于该圆柱状载体能在注射后在循环中保持1 周之久, 能释 放更多的药物, 杀死更多的肿瘤细胞, 可使肿瘤大范围缩小。
我国科学家梁伟和他的团队经过两年多的努力成功发现了一种纳米尺度的 输送载体。载体就像“远程火箭”，药物就是“弹头”，经过静脉注射能够直接命中并深入肿瘤细胞。 3.2 研究前沿
聚类分析显示(图5)，纳米载体在靶向给药、药物缓控释、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面显示出良好的应用前景，得到广泛关注和重点研究。其中，有望成为药物载体的功能性高分子材料及其制备技术是目前纳米药物领域的重要研究方向，关于纳米凝胶(nanogel)、胶束(micelle)、树枝状大分子(dendrimer)三个材料的研究是发表研究论文最多的，是目前的热点研究方向之一；其他得到广泛研究的材料包括纳米乳(nanoemulsion)、脂质纳米粒(lipidic nanoparticle)、纳米脂质体(nanoliposomes)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，另外，非高分子类的纳米颗粒如SiO2、CaPO3等在生物医药研究方面也有其独特和不可替代的优势，是值得重视的一个研究方向。
四、产业现状
美国2004年宣布启动“肿瘤纳米技术计划”，并成立了“肿瘤纳米技术联合会”； 2005年，美国国家卫生研究院(NIH)启动了纳米医学路线图计划(Nanomedicine Roadmap Initiative)，资助成立了8个研究中心专门从事纳米医学的研究；同年美国宣布启动癌症纳米技术计划(Cancer Nanotechnology Plan, CaNanoPlan)，并成立了肿瘤纳米技术联盟。与此同时，纳米药物研究也成为日本、德国、英国等发达国家的研究热点。我国“十五”期间通过“973”和“863”计划，也部署了多个纳米药物研究项目。 4.1纳米药物领域专利申请趋势
纳米药物领域的专利申请量总体上呈现出逐年增长的态势(图1)。20世纪90年代的专利申请量基本稳定在年均几十件至200件。2000年之后，增速明显加快，2006年全球专利申请量突破1 000件，2010年达到1 680件，成为申请量的高峰期。考虑到专利申请有18个月的公开滞后性，2011年的数据并不完全，实际数据应该大于图1所示。从申请量的趋势来看，该加速增长的趋势仍将持续。
4.2 主要专利受理国家及受理数量
1980－2011年，纳米药物领域专利受理量排名第一位的国家是中国，其次是美国、日本和韩国等(图2)。其中，中国在该领域中的专利受理量为3 326件，美国为2 678件，日本为1 454件，韩国为529件，其余国家或地区的受理量均在500件以内。
4.3 纳米药物专利重要申请机构
图3A和图3B显示出纳米药物领域专利申请量位居前列的研发机构。从科研机构和大学的研发能力来看(图3A)，专利申请量排名第一位的是中国科学院，专利申请量为162件；其次为美国加州大学，专利申请量为92件；排名第3位的是浙江大学，专利申请量为81件；美国国立卫生研究院和麻省理工学院，专利申请量分别为74件和71件，分别位居第4和第5位。
从企业研发能力看(图3B)，法国欧莱雅在纳米药物领域的专利申请量为157件，排名第一位；美国默克公司的专利申请量为115件，排名第二；爱尔兰Elan生物科技公司排名第三位，专利申请量93件；美国陶氏公司和日本三菱化学株式会社专利申请量分别为81件和70件，分别位列第四和第五位。另外，从上述10个重要研发机构的来源国可以看出，美国在前10位研发机构中占据5个席位；中国占据2个席位；法国、爱尔兰和日本各占1个席位。同时，美国企业界在纳米药物领域的优势地位值得重点关注，而中国企业未进入前10，在一定程度上反映出中国企业界在该领域的研发投入相对比较薄弱。
另外，分析还发现企业的专利申请起步早于科研机构和大学，其中，美国默克公司于20世纪80年代初即开始申请纳米药物相关专利；企业的专利申请高峰期一般在2002－2006年期间，而科研机构和大学则在近几年发展迅速，专利申请也在近期表现活跃。
4.4 重要商业化纳米药物专利分析
自2005年第一个商业化纳米药物获得美国FDA审批和进入临床应用以来，目前已有多个纳米药物上市，其中美国塞奎斯制药公司(Sequus Pharmaceuticals)研制的脂质体包裹阿霉素制剂Doxil、美国Abraxis生命科学公司开发的紫杉醇人血清白蛋白纳米粒注射剂Abraxane以及韩国Samyang公司近期开发的胶束化紫杉醇Genexol-PM被认为具有重大里程碑式意义[5]。
美国塞奎斯制药公司研制的脂质体包裹阿霉素制剂Doxil于1995年获得美国FDA的许可用于治疗HIV相关的卡波西氏肉瘤，随后又被许可用于治疗卵巢瘤以及多发性骨髓瘤。经检索分析发现该公司围绕该药物的研发和商业化形成了一个由2项核心专利加多项外围专利组成的严密的专利保护网，这2项核心发明专利为，(1)专利号：WO9105546-A，专利名称：Solid tumor treatment method and composition；(2)专利号：WO9303737-A，专利名称：HIV-treatment method with low-toxicity amphotericin B。其中专利WO9105546-A已在欧洲、澳大利亚、中国、意大利、韩国、巴西、荷兰、墨西哥、加拿大、日本、西班牙等国家获得了专利权保护或提出了专利保护申请，建立起了强大的专利保护网。
美国Abraxis生命科学公司开发的紫杉醇人血清白蛋白纳米粒注射剂Abraxane于2005年获得FDA批准上市，成为首个白蛋白纳米粒给药系统的成功案例。分析发现该公司围绕该药物也形成了一个严密专利保护网，其中专利号为US2001046961-A1(专利名称为Method for the treatment of solid tumors by albumin microparticles incorporating paclitaxel)是其核心专利之一。目前，该专利已在欧洲、澳大利亚、中国、意大利、韩国、巴西、荷兰、墨西哥、加拿大、日本、西班牙等国家获得了专利权保护或者提出了专利保护申请。
韩国Samyang公司研发的胶束化紫杉醇 GenexolPM于2001年通过cGMP Cardinal Health验证，目前在韩国已经基本完成临床前和临床测试。分析发现该公司在该药物研发过程中，形成了一个涵盖紫杉醇提取、制剂研发的强大专利保护网，其中专利号为WO9710849-A(专利名称为Copolymeric micelle drug composition and method for the preparation thereof)为核心专利之一。目前，该专利已在多个国家获得专利权保护或者提出了专利保护申请。
当前，全球制药公司正积极开发新一代的纳米药物。2012年4月，美国马萨诸塞州的BIND生物科学公司开发的首个药物BIND-014临床I期试验获得积极的结果。另外，Alnylam制药公司和MidaSol公司开发的纳米药物的临床I期试验都获得积极的结果，前者开发的药物用于治疗高胆固醇血症，后者开发的药
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